4-stufiger klinischer Wahrscheinlichkeits-Score für Lungenembolie (4PEPS)

Klinischer Hintergrund

4PEPS wurde entwickelt, um mehrere zuvor getrennte Strategien zum Ausschluss einer Lungenembolie in einem einzigen Instrument zusammenzuführen. Das zugrunde liegende Problem ist die Übernutzung der CT-Pulmonalisangiographie (CTPA): Die Symptome der Lungenembolie sind unspezifisch, die D-Dimere haben eine geringe Spezifität, und die Bildgebung ist leicht verfügbar. Die Folge sind zahlreiche falsch positive D-Dimer-Befunde, die zu einer CTPA führen, die weder die Mortalität beeinflusst noch klinisch erforderlich ist, aber ein Strahlenrisiko und eine Kontrastmittelnephropathie mit sich bringt [1]. Mehrere frühere Strategien wie der Wells-Score, der revidierte Genfer Score, PERC und der YEARS-Algorithmus funktionieren jeweils für sich gut, beruhen aber auf unterschiedlichen Wegen der Wahrscheinlichkeitsschätzung und auf unterschiedlichen D-Dimer-Grenzwerten, was ihre Kombination erschwert und das Risiko einer Fehlanwendung erhöht [1]. 4PEPS integriert diese Ansätze in eine einzige vierstufige Beurteilung mit abgestuften D-Dimer-Grenzwerten.

Berechnung des 4-stufigen klinischen Wahrscheinlichkeits-Scores für Lungenembolie (4PEPS)

4PEPS ist eine gewichtete Summe aus 12 klinischen Variablen:

$$\text{4PEPS} = P_{\text{Alter}} + P_{\text{chronische Lungenerkrankung}} + P_{\text{HF}<80} + P_{\text{Thoraxschmerz+Dyspnoe}} + P_{\text{männliches Geschlecht}} + P_{\text{Östrogen}} + P_{\text{frühere VTE}} + P_{\text{Synkope}} + P_{\text{Immobilisation}} + P_{\text{SpO}$$2<95%} + P{\text{Wadenschmerz/Ödem}} + P_{\text{LE am wahrscheinlichsten}}

Die Punktwerte der einzelnen Variablen:

Der Punktebereich reicht theoretisch von −4 bis +22 (die negativen Gewichte summieren sich auf −4, die positiven auf +22). Die höchsten Werte treten in der Praxis nicht auf, da einige stark gewichtete Variablen selten gemeinsam vorliegen; in den Validierungskohorten reichten die beobachteten Punktwerte von −4 bis +18. Einige Variablen sind negativ gewichtet; darin spiegelt sich, dass Merkmale, die stark mit dem Fehlen einer Lungenembolie assoziiert sind (junges Alter, chronische Lungenerkrankung, niedrige Herzfrequenz), die geschätzte Wahrscheinlichkeit senken.

Die Ableitungskohorte umfasste 5588 Patientinnen und Patienten (60 % von insgesamt 11 114) aus drei zusammengeführten prospektiven Datenbanken von Notaufnahmen in Frankreich, Belgien und den USA, rekrutiert von 2003 bis 2006 [1]. Das mittlere Alter betrug 52 Jahre (SD 18,5), 61,8 % waren Frauen. Die Lungenembolie-Prävalenz lag in der gepoolten Kohorte bei 11 %. Variablen mit mehr als 2 % fehlenden Werten wurden ausgeschlossen, ausgenommen solche, die Bestandteil anderer etablierter Scores sind. Die Variablenauswahl erfolgte über univariate Analysen mit anschließender schrittweiser Rückwärts-Regression; die Punktvergabe beruhte auf den Regressionskoeffizienten [1].

Die Schwellenwerte der vier Wahrscheinlichkeitsstufen wurden a priori mit einem Bayes'schen Ansatz und einer Sicherheitsschwelle für eine Posttest-Wahrscheinlichkeit unter 2 % festgelegt [1]. Die negativen Likelihood-Quotienten der D-Dimere wurden auf 0,08 beim Grenzwert 1,0 μg/mL und auf 0,01 beim altersadjustierten Grenzwert geschätzt, woraus sich obere Prävalenzgrenzen von 20 % für die niedrige und 65 % für die mittlere Wahrscheinlichkeit ergaben.

Interpretation in der Praxis

Die Gruppe mit sehr niedriger Wahrscheinlichkeit (< 0) bedarf keiner weiteren Abklärung, sofern die klinische Einschätzung stimmig ist. Die Niedrigrisikogruppe (0–5) erlaubt einen großzügigen D-Dimer-Grenzwert von 1000 ng/mL, der über dem konventionellen Grenzwert von 500 ng/mL liegt und damit weniger falsch positive Ergebnisse erzeugt. Die mittlere Gruppe (6–12) erfordert einen altersadjustierten D-Dimer-Grenzwert, was ebenfalls unnötige Bildgebung bei Älteren reduziert. Die Hochrisikogruppe (≥ 13) geht direkt zur CTPA oder V/Q-Szintigraphie über, da die D-Dimere bei dieser Wahrscheinlichkeit keinen sicheren Ausschluss tragen können.

Validierung und Testgüte

In der Ableitungsstudie wurde 4PEPS in zwei externen Kohorten validiert [1]. Die erste umfasste 1548 Patientinnen und Patienten mit hoher Lungenembolie-Prävalenz (21,5 %), die zweite 1669 mit mittlerer Prävalenz (11,7 %). Die AUC betrug 0,79 (95 % KI 0,76–0,82) bzw. 0,78 (95 % KI 0,74–0,81). Die Raten falsch negativer Befunde lagen bei 0,71 % (95 % KI 0,37–1,23) und 0,89 % (95 % KI 0,53–1,49), beide unterhalb der Sicherheitsschwelle. Die absolute Reduktion der Bildgebung betrug 22 % (95 % KI −26 bis −19) bzw. 19 % (95 % KI −22 bis −16) gegenüber der konventionellen Strategie [1].

Eine unabhängige externe Validierung von Chiang et al. wandte 4PEPS auf eine prospektive europäische Kohorte von 734 Patientinnen und Patienten mit hoher Lungenembolie-Prävalenz (26 %) an [2]. Die AUC betrug 0,85 (95 % KI 0,82–0,88), die Gesamtrate falsch negativer Befunde 1,2 % (95 % KI 0,59–2,23) und lag damit unter der ISTH-basierten Sicherheitsschwelle von 1,95 % für diese Prävalenz. 4PEPS reduzierte die CTPA-Rate um 17 Prozentpunkte gegenüber der Strategie mit revidiertem Genfer Score (53 % vs. 70 %). Allerdings betrug die LE-Prävalenz in der Gruppe mit sehr niedriger Wahrscheinlichkeit (< 0) 5,6 % (5 von 90 Patienten, 95 % KI 2,4–12,4) und übertraf damit die erwartete Grenze von unter 2 % deutlich [2]. Von den fünf falsch negativen Fällen hatten zwei subsegmentale, zwei segmentale und einer eine zentrale Embolie. In keinem Fall hatte die beurteilende Person die Lungenembolie als wahrscheinlichste Diagnose eingestuft, was darauf hindeutet, dass sich diese Variable anders verhält, wenn sie prospektiv mit Konsequenz für das weitere Vorgehen angewandt wird, als bei retrospektiver Kodierung [2].

Eine weitere externe Validierung war eine Post-hoc-Analyse der YEARS-Studie mit 3465 Patientinnen und Patienten aus niederländischen Notaufnahmen, von denen 14 % eine venöse Thromboembolie hatten [3]. Die Diskrimination war gut mit einer AUC von 0,82 (95 % KI 0,80–0,84), die Kalibrierung zufriedenstellend. Die Effizienz, also der Anteil der Fälle, bei denen die LE ohne Bildgebung ausgeschlossen werden konnte, betrug 58 % (95 % KI 57–60). Die Rate falsch negativer Befunde lag bei 1,3 % (95 % KI 0,86–1,9), etwas höher als in der Ableitungsstudie, aber innerhalb der nach ISTH-Kriterien akzeptablen Marge [3].

Limitationen

Die wichtigste Unsicherheit betrifft die Gruppe mit sehr niedriger Wahrscheinlichkeit (< 0), in der Chiang et al. in einer Hochprävalenzkohorte eine LE-Prävalenz von 5,6 % fanden, weit über dem erwarteten Niveau von unter 2 % [2]. Dies wirft die Frage auf, ob 4PEPS in Populationen mit hoher Prävalenz eine Lungenembolie allein anhand klinischer Kriterien sicher ausschließen kann. In einer ähnlichen Diskussion haben Freund et al. angeführt, dass die Sicherheit je Wahrscheinlichkeitskategorie und nicht als aggregierte Rate falsch negativer Befunde beurteilt werden sollte, da Letztere das Risiko in einzelnen Subgruppen verdeckt [2].

4PEPS fehlt eine prospektive Outcome-Evidenz. Ableitung und sämtliche Validierungen sind retrospektive Analysen bereits erhobener Daten. Eine prospektive cluster-randomisierte Studie (SPEED&PEPS) mit geplanter Einschlusszahl von 2560 Patientinnen und Patienten an 20 Notaufnahmen befindet sich im Aufbau, hat aber noch keine Ergebnisse publiziert [4].

Das Instrument wurde für ambulante und notfallmedizinisch versorgte Patientinnen und Patienten mit Verdacht auf Lungenembolie abgeleitet. Es gilt nicht für stationäre Patienten, für Patienten unter Antikoagulation oder für Fälle mit bereits gesicherter Lungenembolie. Die Variable „Lungenembolie ist die wahrscheinlichste Diagnose" ist subjektiv und kann zwischen Beurteilenden variieren, insbesondere in retrospektiven Analysen, in denen sie keine Konsequenz für das weitere Vorgehen hat [2]. Das Instrument ist nicht in die aktuellen großen Leitlinien eingegangen, da die ESC-Leitlinien von 2019 der Publikation von 4PEPS vorausgingen.

Quellen

1. Roy PM et al. Derivation and Validation of a 4-Level Clinical Pretest Probability Score for Suspected Pulmonary Embolism to Safely Decrease Imaging Testing. JAMA Cardiol. 2021;6(6):669–677. PMID: 33656522
2. Chiang P et al. Pulmonary embolism risk stratification: external validation of the 4-level Clinical Pretest Probability Score (4PEPS). Res Pract Thromb Haemost. 2024;8(2):102348. PMID: 38444614
3. Stals MAM et al. Performance of the 4-Level Pulmonary Embolism Clinical Probability Score (4PEPS) in the diagnostic management of pulmonary embolism: An external validation study. Thromb Res. 2023;231:65–75. PMID: 37816274
4. Roy PM et al. Diagnostic Strategy for Suspected Pulmonary Embolism in Emergency Departments Based on the 4-Level Pulmonary Embolism Clinical Probability Score: Study Protocol of SPEED&PEPS Trial. Diagnostics (Basel). 2022;12(12):3101. PMID: 36553108