Altersadjustierter D-Dimer für die VTE

Klinischer Hintergrund

D-Dimere haben eine hohe Sensitivität, aber eine geringe Spezifität für die venöse Thromboembolie, und die Spezifität sinkt mit zunehmendem Alter weiter. Ein erheblicher Anteil älterer Patientinnen und Patienten hat erhöhte D-Dimere ohne Thromboembolie, sodass der konventionelle Grenzwert von 500 ng/mL zu einer hohen Rate falsch positiver Befunde und unnötiger Bildgebung gerade in der Gruppe führt, die das größte Erkrankungsrisiko trägt. Der altersadjustierte D-Dimer-Grenzwert soll die Spezifität bei Patienten über 50 Jahren erhöhen und damit den Anteil derjenigen steigern, bei denen eine VTE allein anhand von D-Dimeren und klinischer Wahrscheinlichkeit ohne weitere Bildgebung ausgeschlossen werden kann. Das Instrument ist kein eigenständiger diagnostischer Test, sondern muss mit einer eingeschätzten klinischen Vortestwahrscheinlichkeit kombiniert werden.

Berechnung des altersadjustierten D-Dimer-Grenzwerts

Der Grenzwert berechnet sich wie folgt:

$$\text{Grenzwert} = \begin{cases} 500 \text{ ng/mL} & \text{wenn Alter} \leq 50 \ \text{Alter} \times 10 \text{ ng/mL} & \text{wenn Alter} > 50 \end{cases}$$

Die Variablen sind das Alter in vollen Jahren und die D-Dimere (FEU) in ng/mL, angegeben in Fibrinogen-Äquivalenzeinheiten. Ein D-Dimer-Wert unterhalb des altersadjustierten Grenzwerts gilt als negativ und kann bei niedriger oder intermediärer Vortestwahrscheinlichkeit zum Ausschluss einer VTE verwendet werden. Bei Assays, die in DDU (D-Dimer-Einheiten) berichten, halbieren sich sowohl der Wert als auch die Grenzwerte, sodass 500 ng/mL FEU 250 ng/mL DDU entsprechen und der altersadjustierte Grenzwert $\text{Alter} \times 5$ ng/mL DDU beträgt.

Die Ableitungskohorte für die Lungenembolie war die ADJUST-PE-Studie, eine prospektive Multizenterstudie an 19 Zentren in Belgien, Frankreich, den Niederlanden und der Schweiz (2010 bis 2013), die 3346 konsekutive Notfallpatientinnen und -patienten mit Verdacht auf Lungenembolie einschloss [1]. Die LE-Prävalenz betrug 19 %. Von den 2898 Patienten mit niedriger oder unwahrscheinlicher klinischer Wahrscheinlichkeit hatten 817 (28,2 %) D-Dimere unter 500 und 337 (11,6 %) D-Dimere zwischen 500 und ihrem altersadjustierten Grenzwert. Von den Patienten in dieser Zone wurden 331 ohne Antikoagulation nachbeobachtet; einer entwickelte innerhalb von drei Monaten eine Thromboembolie (Fehlerrate 0,3 %, 95 % KI 0,1 bis 1,7 %) [1].

Die Ableitungskohorte für die tiefe Venenthrombose war die ADJUST-DVT-Studie (2026), eine prospektive Multizenterstudie an 27 Zentren in Belgien, Kanada, Frankreich und der Schweiz (2015 bis 2022) mit 3205 Notfallpatientinnen und -patienten mit TVT-Verdacht [2]. Die TVT-Prävalenz betrug 14 %, das Medianalter 59 Jahre, 54 % waren Frauen. Von 2169 Patienten mit niedriger oder unwahrscheinlicher klinischer Wahrscheinlichkeit hatten 531 (24,5 %) D-Dimere unter 500 und 161 (7,4 %) lagen in der altersadjustierten Zone. In dieser Gruppe traten innerhalb von drei Monaten keine thromboembolischen Ereignisse auf (0 %, 95 % KI 0 bis 2,3 %) [2].

Interpretation in der Praxis

Der altersadjustierte D-Dimer-Grenzwert gilt ausschließlich bei niedriger oder intermediärer Vortestwahrscheinlichkeit. Bei hoher Vortestwahrscheinlichkeit dürfen D-Dimere nicht zum Ausschluss einer VTE verwendet werden; die Patientin oder der Patient geht unabhängig vom D-Dimer-Wert direkt zur Bildgebung.

Praktisch bedeutet die Anwendung, dass der Anteil der Patientinnen und Patienten, bei denen eine VTE allein mit D-Dimeren ausgeschlossen werden kann, bei Älteren deutlich steigt. In ADJUST-PE stieg der Anteil ausgeschlossener LE unter Patienten ab 75 Jahren mit niedriger bzw. unwahrscheinlicher Wahrscheinlichkeit von 6,4 % auf 29,7 %, wenn statt 500 der altersadjustierte Grenzwert verwendet wurde, ohne dass falsch negative Befunde hinzukamen [1]. Der entsprechende Anstieg in ADJUST-DVT betrug bei Patienten ab 75 Jahren von 8,7 % auf 26,1 % [2].

Validierung und Testgüte

In ADJUST-PE lag die Fehlerrate in der altersadjustierten Zone nach dreimonatiger Nachbeobachtung bei 0,3 % (1 von 331 Patienten) [1]. In ADJUST-DVT betrug die entsprechende Fehlerrate 0 % (0 von 161 Patienten, 95 % KI 0 bis 2,3 %) [2]. Eine Post-hoc-Analyse der PALLADIO-Studie, einer Multizenterstudie mit 1162 Patientinnen und Patienten mit TVT-Verdacht, zeigte, dass die Altersadjustierung den Bedarf an Kompressionssonographie gegenüber dem festen Grenzwert um 5,1 Prozentpunkte reduzierte, bei einer VTE-Inzidenz während der Nachbeobachtung von 0,24 % in der Gruppe mit niedriger Wahrscheinlichkeit und negativen D-Dimeren [3].

Zwischen den internationalen Leitlinien besteht kein Konsens darüber, welcher D-Dimer-Grenzwert zu verwenden ist, doch der altersadjustierte Grenzwert wurde in mehrere Leitlinien aufgenommen. Das American College of Physicians empfiehlt in seinem Best Practice Advice von 2015 den altersadjustierten Grenzwert (Alter × 10 ng/mL) bei Patienten über 50 Jahren und rät bei Werten unterhalb dieses Grenzwerts von einer Bildgebung ab [4]. In einer Übersicht internationaler Leitlinien von 2024 wird festgehalten, dass alters- und vortestadjustierte D-Dimere über vordefinierte Patientensubgruppen hinweg als sicher gelten; die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass sich Klinikerinnen und Kliniker der unterschiedlichen Leistungsmerkmale der verschiedenen D-Dimer-Assays bewusst sein müssen [5].

Limitationen

Das Instrument setzt einen hochsensitiven D-Dimer-Assay voraus. Das Clinical and Laboratory Standards Institute empfiehlt Immunoassays mit einer Sensitivität von mindestens 97 % und einem negativen prädiktiven Wert von mindestens 98 %, um eine VTE sicher ausschließen zu können [5]. Bei Verwendung eines Assays geringerer Sensitivität besteht die Gefahr, dass die altersadjustierte Strategie Diagnosen übersieht.

Bei hoher Vortestwahrscheinlichkeit dürfen D-Dimere unabhängig vom Wert niemals zum Ausschluss verwendet werden. Ein normaler D-Dimer-Wert schließt bei hoher Wahrscheinlichkeit eine VTE nicht aus, und eine Bildgebung ist in jedem Fall durchzuführen [4].

Der Grenzwert wurde bei Notfallpatientinnen und -patienten mit Verdacht auf LE oder TVT abgeleitet und validiert. Für die Schwangerschaft fehlt eine Validierung; D-Dimere sind in der Schwangerschaft physiologisch erhöht, weshalb die Altersadjustierung dort nicht anwendbar ist. Bei Patientinnen und Patienten mit aktiver Tumorerkrankung, schwerer Entzündung, Sepsis oder kürzlicher Operation können D-Dimere aus anderen Gründen als einer Thromboembolie erhöht sein, was die Spezifität senkt, nicht aber die Sensitivität. Die Altersadjustierung erhöht die Spezifität zwar auch in diesen Gruppen, doch der Anteil falsch positiver Befunde bleibt hoch.

D-Dimere können eine VTE nicht bestätigen. Ein erhöhter Wert, gleich ob über dem altersadjustierten Grenzwert oder über 500, ist nicht spezifisch für eine Thromboembolie und darf ohne weitere Bildgebung nicht als diagnostisch gewertet werden.

Die altersadjustierte Strategie ist besonders wertvoll für Patientinnen und Patienten über 75 Jahre, bei denen der feste Grenzwert nur eine kleine Minderheit ausschließt. Bei Patienten unter 50 Jahren bringt die Altersadjustierung keinen Vorteil; hier ist der konventionelle Grenzwert von 500 ng/mL unverändert anzuwenden.

Quellen

1. Righini M et al. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: the ADJUST-PE study. JAMA 2014;311(11):1117-1124. PMID: 24643601
2. Le Gal G et al. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out deep vein thrombosis. JAMA 2026;335(5):416-424. PMID: 41490105
3. Riva N et al. Age-adjusted D-dimer to rule out deep vein thrombosis: findings from the PALLADIO algorithm. J Thromb Haemost 2018;16(2):271-278. PMID: 29125695
4. Raja AS et al. Evaluation of patients with suspected acute pulmonary embolism: best practice advice from the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Ann Intern Med 2015;163(9):701-711. PMID: 26414967
5. Fan BE, Lippi G, Favaloro EJ. D-dimer levels for the exclusion of pulmonary embolism: making sense of international guideline recommendations. J Thromb Haemost 2024;22(3):604-608. PMID: 38135252