ARC-HBR-Kriterien für hohes Blutungsrisiko

Klinischer Hintergrund

Die Entscheidung über die Dauer der Thrombozytenaggregationshemmung nach perkutaner Koronarintervention (PCI) ist eine Abwägung zwischen ischämischem und blutungsbedingtem Risiko. Personen mit hohem Blutungsrisiko wurden historisch entweder aus klinischen Studien ausgeschlossen oder mit unbeschichteten Metallstents behandelt, um eine möglichst kurze duale Plättchenhemmung (DAPT) zu ermöglichen, eine Strategie, die sich modernen medikamentenfreisetzenden Stents selbst bei kurzer DAPT-Dauer als unterlegen erwiesen hat. Zugleich hat das Fehlen einer einheitlichen Definition des „hohen Blutungsrisikos“ sowohl das Studiendesign als auch die klinische Entscheidungsfindung erschwert.

Die ARC-HBR-Kriterien wurden entwickelt, um diese Lücke zu füllen. Anders als frühere Blutungsrisikoscores wie PRECISE-DAPT und PARIS, die auf statistischen Modellen mit mäßiger Diskriminationsfähigkeit beruhen (c-Statistik 0,64 bis 0,73 in den jeweiligen Ableitungskohorten), sind die ARC-HBR-Kriterien eine konsensusbasierte Definition, erarbeitet von einem 31-köpfigen Konsortium mit Vertreterinnen und Vertretern akademischer Forschungsorganisationen, der US-amerikanischen FDA, der japanischen Arzneimittelbehörde und europäischer benannter Stellen [1]. Ziel war eine standardisierte, pragmatische Definition, die sowohl in klinischen Studien als auch in der klinischen Praxis verwendet werden kann.

Anwendung der ARC-HBR-Kriterien

ARC-HBR ist keine Punkteskala, sondern eine binäre Klassifikation. Eine Person gilt als Hochrisikofall für Blutungen, wenn mindestens ein Major-Kriterium oder mindestens zwei Minor-Kriterien erfüllt sind:

$$\text{Hohes Blutungsrisiko} \iff (\text{Major-Kriterien} \geq 1) \lor (\text{Minor-Kriterien} \geq 2)$$

Major-Kriterien sind solche, die für sich genommen ein Risiko für eine BARC-3- oder -5-Blutung von mindestens 4 Prozent innerhalb eines Jahres oder ein Risiko für eine intrakranielle Blutung von mindestens 1 Prozent innerhalb eines Jahres bedeuten. Minor-Kriterien sind solche, die für sich genommen ein erhöhtes Blutungsrisiko bedeuten, jedoch mit einem BARC-3- oder -5-Blutungsrisiko unter 4 Prozent innerhalb eines Jahres [1].

Zu den Major-Kriterien zählen unter anderem eine Langzeittherapie mit oralen Antikoagulanzien, eine eGFR unter 30 ml/min/1,73 m², ein Hb unter 11 g/dL, eine kürzlich stattgehabte Blutung mit Transfusions- oder Krankenhausbehandlungsbedarf, eine schwere Thrombozytopenie, eine Zirrhose mit portaler Hypertension, eine aktive Malignität sowie eine frühere spontane intrakranielle Blutung. Zu den Minor-Kriterien zählen unter anderem ein Alter ab 75 Jahren, eine mäßige Niereninsuffizienz (eGFR 30 bis 59), ein Hb von 11 bis 12,9 g/dL bei Männern beziehungsweise 11 bis 11,9 g/dL bei Frauen, eine spontane Blutung mit Krankenhausbehandlungsbedarf im vergangenen Jahr, eine Langzeittherapie mit NSAR oder Steroiden sowie ein früherer ischämischer Schlaganfall [1].

Die Schwellen für ein hohes Blutungsrisiko, 4 Prozent für eine BARC-3- bis -5-Blutung und 1 Prozent für eine intrakranielle Blutung innerhalb eines Jahres, wurden gewählt, weil das 1-Jahres-Risiko einer schweren Blutung in DAPT-Studien, die Personen mit hohem Blutungsrisiko ausschlossen, unter 3 Prozent lag, während Studien mit solchen Personen ein BARC-3- bis -5-Blutungsrisiko von 4 Prozent oder mehr zeigten [1].

Die Herleitung erfolgte nicht in einer klassischen statistischen Kohorte. Die Kriterien beruhen auf einer strukturierten Literaturdurchsicht und dem Konsens zweier Treffen in Washington, DC, im April 2018 und in Paris im Oktober 2018. Das ist wichtig: ARC-HBR ist kein an einer bestimmten Population abgeleitetes Modell, und die Leistung muss daher in externen Validierungsstudien bewertet werden.

Interpretation in der Praxis

Die Klassifikation ist binär und führt zu zwei Handlungsoptionen:

Ein wichtiger Befund der Validierungsstudien ist, dass das Risiko mit der Anzahl erfüllter Kriterien stufenweise steigt. In einer Kohorte des Mount Sinai nahm das Blutungsrisiko mit der Zahl der erfüllten ARC-HBR-Kriterien allmählich zu, was auf einen additiven prognostischen Wert über die binäre Klassifikation hinaus hinweist [3]. Die Metaanalyse mit 68 874 Personen bestätigte dieses Muster und schlug vor, die Anzahl erfüllter Kriterien für eine feinere Risikostratifizierung zu nutzen [2].

Validierung und Testgüte

Seit der Vorstellung des Konsensusdokuments 2019 wurden mehrere externe Validierungsstudien publiziert.

Bern PCI Registry (12 121 Personen, 2009 bis 2016): 39,4 Prozent wurden als Hochrisikofälle für Blutungen klassifiziert. Eine BARC-3- oder -5-Blutung innerhalb eines Jahres trat bei 6,4 Prozent von ihnen auf gegenüber 1,9 Prozent der übrigen (p < 0,001). Auch der geräteorientierte kombinierte Endpunkt (DOCE) war höher: 12,5 Prozent gegenüber 6,1 Prozent. ARC-HBR hatte eine höhere Sensitivität als PRECISE-DAPT (63,8 gegenüber 53,1 Prozent) und PARIS (31,9 Prozent), aber eine niedrigere Spezifität (62,7 gegenüber 71,3 beziehungsweise 86,5 Prozent) [4].

Mount-Sinai-Kohorte (9 623 Personen, 2014 bis 2017): 44,4 Prozent wurden als Hochrisikofälle klassifiziert. Der primäre Blutungsendpunkt nach einem Jahr betrug bei ihnen 9,1 Prozent gegenüber 3,2 Prozent bei den übrigen (p < 0,001). Hochrisikofälle hatten zudem eine signifikant höhere Rate thrombotischer Ereignisse und eine höhere Gesamtmortalität [3].

Japanische Kohorte (3 410 Personen, 2010 bis 2013): ARC-HBR zeigte für Blutungsereignisse eine höhere diagnostische Sensitivität als PRECISE-DAPT, PARIS und der CREDO-Kyoto-Blutungsscore, im Einklang mit den Befunden der Berner Kohorte [5].

Metaanalyse (9 Studien, 68 874 Personen): 39,2 Prozent wurden als Hochrisikofälle klassifiziert. Das relative Risiko einer schweren Blutung betrug 2,70 (95-Prozent-KI 2,35 bis 3,10; p < 0,0001). Die gepoolte c-Statistik lag bei 0,69 (95-Prozent-KI 0,61 bis 0,75), was auf eine mäßige Diskriminationsfähigkeit hinweist. Die Kalibrierung war suboptimal mit einer Tendenz zur Unterschätzung des Blutungsrisikos (gepooltes Verhältnis von beobachtet zu erwartet 1,47; 95-Prozent-KI 0,82 bis 2,60). Die Sensitivitätsanalyse an 5 Studien mit 46 712 Personen bestätigte den additiven prognostischen Wert bei mehrfacher Erfüllung der Kriterien. Das akute Koronarsyndrom als Vorstellungsform war das einzige Ausgangsmerkmal, das die Vorhersagekraft signifikant beeinflusste [2].

Zusammenfassend schneidet ARC-HBR hinsichtlich der Sensitivität besser ab als ältere Blutungsrisikoscores, allerdings um den Preis einer geringeren Spezifität. Die Diskriminationsfähigkeit ist mäßig, und die Kalibrierung neigt dazu, das tatsächliche Blutungsrisiko zu unterschätzen, besonders beim akuten Koronarsyndrom.

Limitationen

ARC-HBR ist eine Konsensusdefinition und kein statistisch abgeleitetes Modell. Das bedeutet, dass die Kriterien und ihre Schwellenwerte auf Experteneinschätzungen und einer Literaturdurchsicht beruhen und nicht auf einer formalen Regression in einer bestimmten Kohorte. Die mäßige c-Statistik (0,69 in der Metaanalyse) spiegelt das wider [2].

Die Kriterien gelten für Personen, die eine PCI erhalten. Für Personen mit aortokoronarer Bypassoperation oder mit rein medikamentöser Behandlung der koronaren Herzkrankheit ohne Intervention sind sie nicht validiert.

Ein wiederkehrender Befund ist, dass ARC-HBR einen großen Anteil der PCI-Fälle als Hochrisiko für Blutungen einstuft, 39 bis 44 Prozent in den Validierungskohorten [2,3,4]. Das führt zu einer hohen Sensitivität, aber auch dazu, dass ein erheblicher Anteil markiert wird, ohne zwangsläufig eine verkürzte DAPT zu benötigen. Die niedrigere Spezifität gegenüber PRECISE-DAPT und besonders PARIS bedeutet, dass ARC-HBR stärker Personen erfasst, die nicht bluten, was bei mechanischer Anwendung der Kriterien zu einer Unterbehandlung hinsichtlich des ischämischen Schutzes führen kann [4].

Die Kalibrierungsschwäche mit der Tendenz zur Unterschätzung des Blutungsrisikos ist beim akuten Koronarsyndrom besonders ausgeprägt [2]. Das ist bei der Beurteilung von Personen zu berücksichtigen, bei denen die PCI aus akuter Indikation erfolgt.

Ein praktisches Problem ist, dass mehrere Kriterien Informationen erfordern, die bei der PCI-Planung nicht immer verfügbar sind, etwa eine laufende NSAR- oder Steroidtherapie oder eine detaillierte Blutungsanamnese. Unvollständige Daten können dazu führen, dass Personen fälschlich als nicht hochrisikobehaftet eingestuft werden.

Quellen

1. Urban P, Mehran R, Colleran R, et al. Defining High Bleeding Risk in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Consensus Document From the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. Circulation 2019;140(3):240-261. PMID: 31116032
2. Montalto C, Munafò AR, Arzuffi L, et al. Validation of the ARC-HBR criteria in 68,874 patients undergoing PCI: A systematic review and meta-analysis. Hellenic J Cardiol 2022;66:59-66. PMID: 35550178
3. Cao D, Mehran R, Dangas G, et al. Validation of the Academic Research Consortium High Bleeding Risk Definition in Contemporary PCI Patients. J Am Coll Cardiol 2020;75(21):2711-2722. PMID: 32466887
4. Ueki Y, Bär S, Losdat S, et al. Validation of the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) criteria in patients undergoing percutaneous coronary intervention and comparison with contemporary bleeding risk scores. EuroIntervention 2020;16(5):371-379. PMID: 32065586
5. Okabe K, Miura K, Shima Y, et al. Comparison and Validation of Long-Term Bleeding Events for Academic Bleeding Risk (ARC-HBR) Criteria and Contemporary Risk Scores for Percutaneous Coronary Intervention With a Second-Generation Drug Eluting Stent. Circ J 2022;86(9):1379-1387. PMID: 35400715