ASCVD-Risikorechner 2013 (atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung)

Klinischer Hintergrund

Die Entscheidung über eine Statintherapie in der Primärprävention beruht nicht auf dem LDL-Cholesterin allein, sondern auf dem absoluten kardiovaskulären Risiko. Der ASCVD-Rechner (Pooled Cohort Equations, PCE) wurde in den ACC/AHA-Leitlinien von 2013 eingeführt, um genau das Zehnjahresrisiko eines ersten atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignisses zu quantifizieren, definiert als nichttödlicher Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Tod oder nichttödlicher Schlaganfall [1]. Das Instrument adressiert die klinische Frage bei Personen ohne bekannte ASCVD und mit einem LDL-Cholesterin von 70 bis 189 mg/dL, bei denen das Ausmaß des absoluten Risikos darüber entscheidet, ob über Lebensstilmaßnahmen hinaus eine medikamentöse Prävention gerechtfertigt ist.

Berechnung des ASCVD-Risikos

Die PCE bestehen aus geschlechts- und ethnizitätsspezifischen Cox-Modellen mit proportionalen Hazards, abgeleitet aus vier großen US-amerikanischen bevölkerungsbasierten Kohorten der 1990er-Jahre [1]. Der Rechner gilt für Personen von 40 bis 79 Jahren und verwendet folgende Variablen: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (weiß/andere beziehungsweise schwarz/afroamerikanisch), Alter, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, systolischer Blutdruck, antihypertensive Therapie (ja/nein), Rauchen (ja/nein) und Diabetes mellitus (ja/nein).

Die Risikoformel lässt sich zusammenfassen als:

$$\text{Risiko}_{10\text{ Jahre}} = 1 - S_0(10)^{\exp\left(\sum \beta_i \cdot X_i - \mu\right)}$$

Dabei ist $S_0(10)$ das geschlechts- und ethnizitätsspezifische Basisüberleben nach zehn Jahren, $\beta_i$ sind die Cox-Regressionskoeffizienten der jeweiligen Prädiktoren, $X_i$ die individuellen Werte (mit natürlichen Logarithmen für Alter, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin und systolischen Blutdruck, wobei der Blutdruckkoeffizient vom Status der antihypertensiven Therapie abhängt) und $\mu$ der entsprechende gruppenspezifische Mittelwert des linearen Prädiktors. Das Modell schätzt somit das Zehnjahresrisiko eines ersten ASCVD-Ereignisses bei Personen ohne frühere kardiovaskuläre Erkrankung.

Interpretation in der Praxis

Nach den ACC/AHA-Leitlinien von 2013 wird die Schätzung über Risikokategorien operationalisiert, die die Statinindikation steuern [1]:

Die Schwelle von 7,5 % ist die zentrale: Sie markiert den Übergang von der Beobachtung zur aktiven medikamentösen Prävention. Bei Diabetes mellitus im Alter von 40 bis 75 Jahren oder bei einem LDL-Cholesterin ≥ 190 mg/dL ist eine Statintherapie unabhängig vom geschätzten Risiko indiziert, weshalb der Rechner in diesen Gruppen nicht als Entscheidungsgrundlage dienen darf. Bei grenzwertigem Risiko können weitere Faktoren wie eine familiäre Hypercholesterinämie, ein erhöhtes Lp(a), ein Koronarkalk-Score oder eine chronische Nierenerkrankung die Beurteilung in Richtung Statintherapie verschieben.

Validierung und Testgüte

Seit der Publikation 2013 wurden die PCE in einer großen Zahl externer Kohorten validiert. Eine systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse von 38 Studien mit insgesamt 112 externen Validierungen fand, dass die PCE 61-mal validiert wurden (30-mal bei Männern, 31-mal bei Frauen) [2]. Insgesamt überschätzten alle drei untersuchten Modelle (Framingham Wilson, Framingham ATP III und PCE) das Zehnjahresrisiko, mit Verhältnissen von beobachtet zu erwartet (OE) unter 1,0. Die Überschätzung war bei Hochrisikopersonen und in europäischen Populationen am ausgeprägtesten [2].

In einer externen Validierung mit Daten der SPRINT-Studie (n = 4 057, mittleres Alter 64,5 Jahre) überschätzten die PCE die Zahl der ASCVD-Ereignisse um 128,6 %: Bei 133 beobachteten Ereignissen während einer medianen Nachbeobachtung von 3,3 Jahren wurden 304 Ereignisse vorhergesagt [3]. Die Kalibrierung war schlecht (Hosmer-Lemeshow, p < 0,001) und die Diskrimination mit einer AUC von 0,65 (95 %-KI 0,60 bis 0,69) mäßig [3]. Die Überschätzung war in den höheren Risikogruppen ausgeprägter, wo das beobachtete Risiko dem vorhergesagten nicht entsprach. In der Metaanalyse wurde eine erhebliche Heterogenität der c-Statistik zwischen den Studien festgestellt, vermutlich aufgrund von Unterschieden in den Populationsmerkmalen [2]. Die Diskrimination war bei Frauen im Allgemeinen besser als bei Männern [2].

Die Überschätzung wird überwiegend zeitlichen Effekten zugeschrieben: Die PCE wurden aus Kohorten der 1990er-Jahre abgeleitet und bilden ein höheres Ausgangsrisiko ab, als es in heutigen Populationen mit breiterer Statinanwendung, besserer Revaskularisation und verbesserter Risikofaktorkontrolle vorliegt [3].

Im Jahr 2024 stellte die AHA die PREVENT-Gleichungen als Nachfolger der PCE vor [4]. PREVENT entfernte die ethnische Zugehörigkeit als Variable, nahm renale und metabolische Marker auf und verbesserte die Kalibrierung in heutigen Populationen. In einer national repräsentativen US-amerikanischen Studie (n = 7 765) wurde berechnet, dass PREVENT etwa 53 % der Erwachsenen in eine niedrigere Risikokategorie umstuft, während nur 0,4 % nach oben rücken [4]. Das entspräche etwa 14,3 Millionen Erwachsenen weniger, die die Kriterien für eine Statintherapie erfüllen, mit geschätzten 107 000 zusätzlichen Myokardinfarkten oder Schlaganfällen über zehn Jahre infolge der geringeren Behandlungsrate [4].

Limitationen

Die PCE gelten nur für die Altersgruppe von 40 bis 79 Jahren. Für Personen unter 40 oder über 79 Jahren fehlt eine Validierungsgrundlage, und der Rechner darf nicht angewandt werden. Bei bekannter ASCVD, einem LDL-Cholesterin ≥ 190 mg/dL oder Diabetes im Alter von 40 bis 75 Jahren ist eine Statintherapie nach den Leitlinien bereits indiziert, weshalb die PCE nicht als Entscheidungsgrundlage dienen dürfen.

Die Ethnizitätsvariable ist eine besondere Schwäche. Die Koeffizienten für schwarz/afroamerikanisch beziehungsweise weiß/andere wurden aus US-amerikanischen Kohorten abgeleitet und bilden spezifische Populationsrisikomuster ab. In anderen Populationen, darunter europäischen und asiatischen, fehlen entsprechende ethnizitätsspezifische Koeffizienten, und die Kalibrierung wird unsicher. Die Metaanalyse fand gerade in europäischen Populationen eine besonders ausgeprägte Überschätzung [2]. Dass der Rechner weder Lp(a) noch familiäre Hypercholesterinämie oder den Koronarkalk-Score als Variablen enthält, ist eine weitere Einschränkung, besonders bei grenzwertigem Risiko, wo diese Marker die Entscheidung tragen können.

Die systematische Überschätzung des Risikos ist der konkreteste Fallstrick der klinischen Anwendung: Personen der intermediären Risikokategorie können tatsächlich näher an einem niedrigeren Risiko liegen, sodass eine Statintherapie bei Personen begonnen wird, bei denen der absolute Nutzen geringer ist, als die Schätzung nahelegt [2, 3]. Vor diesem Hintergrund wurden die PREVENT-Gleichungen entwickelt; die PCE werden jedoch weiterhin klinisch und in vielen fortbestehenden Leitlinien verwendet [4].

Quellen

1. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk. Circulation. 2014. PMID: 24222018.
2. Damen JA, Pajouheshnia R, Heus P et al. Performance of the Framingham risk models and pooled cohort equations for predicting 10-year risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine. 2019. PMID: 31189462.
3. Kuragaichi T, Kataoka Y, Miyakoshi C et al. External validation of pooled cohort equations using systolic blood pressure intervention trial data. BMC Research Notes. 2019. PMID: 31088530.
4. Diao JA, Shi I, Murthy VL et al. Projected Changes in Statin and Antihypertensive Therapy Eligibility With the AHA PREVENT Cardiovascular Risk Equations. JAMA. 2024. PMID: 39073797.