ASCVD-Risikoalgorithmus einschließlich bekannter ASCVD

Klinischer Hintergrund

Die Entscheidung über die Statinintensität in der Primärprävention verlangt eine quantifizierte Risikoschätzung, nicht nur eine qualitative Beurteilung der Risikofaktoren. Die AHA/ACC-Leitlinien von 2018 fassen dies in einem Algorithmus zusammen, in dem die Pooled Cohort Equations (PCE) das 10-Jahres-Risiko für eine atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (ASCVD) bei Personen ohne bekannte ASCVD schätzen und in dem Schwellenwerte für niedriges, grenzwertiges, intermediäres und hohes Risiko die Wahl der Statinintensität steuern [1]. Bei bereits bekannter ASCVD ist die Entscheidung einfacher: Eine Sekundärprävention mit hochintensiver Statintherapie ist unabhängig vom Risikoscore indiziert. Der Wert des Algorithmus liegt daher in der Primärprävention, wo er Ad-hoc-Einschätzungen durch eine reproduzierbare, evidenzgestützte Risikoberechnung ersetzt.

Berechnung des ASCVD-Risikoalgorithmus einschließlich bekannter ASCVD

Der Algorithmus hat zwei Pfade. Liegt eine bekannte klinische ASCVD vor (früherer Myokardinfarkt, Schlaganfall, TIA, periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Revaskularisation), wird die Statinintensität der Sekundärprävention unmittelbar und ohne Risikoberechnung zugeordnet. Andernfalls schätzen die PCE das 10-Jahres-Risiko für ASCVD, definiert als nichttödlicher Myokardinfarkt, tödlicher oder nichttödlicher Schlaganfall oder Tod durch koronare Herzkrankheit [1].

Die PCE beruhen auf einem Cox-Modell mit proportionalen Hazards und getrennten Koeffizienten für Männer und Frauen sowie für Schwarze und Weiße/Übrige. Die allgemeine Struktur lautet:

$$\text{10-Jahres-ASCVD-Risiko} = 1 - S_{10}^{\exp\left(\sum_{i} \beta_i \cdot X_i - \sum_{i} \beta_i \cdot \bar{X}_i\right)}$$

Dabei ist $S_{10}$ das gruppenspezifische Basisüberleben nach 10 Jahren, $\beta_i$ sind die Koeffizienten für jeden Risikofaktor $X_i$ (Alter, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, systolischer Blutdruck, antihypertensive Therapie, Rauchen, Diabetes) und $\bar{X}_i$ ist der Mittelwert des jeweiligen Risikofaktors in der Ableitungskohorte. Die sechs Variablen sind geschlechtsspezifisch kodiert, und die Koeffizienten unterscheiden sich zwischen den ethnischen Gruppen. Die PCE wurden aus vier zeitgleichen US-amerikanischen prospektiven Kohorten abgeleitet (ARIC, Cardiovascular Health Study, Framingham Offspring und Jackson Heart Study), insgesamt gut 25 000 Personen, die ab den 1990er-Jahren rekrutiert wurden [1].

Das Ergebnis wird nach den Schwellenwerten der Leitlinien von 2018 auf die Statinintensität abgebildet:

Risikoverstärkende Faktoren, die ein Statin bei 5 bis $<7{,}5$ rechtfertigen können, sind unter anderem eine Familienanamnese einer vorzeitigen ASCVD, eine chronische Nierenerkrankung, ein metabolisches Syndrom, ein persistierend erhöhtes LDL-C $\geq 4{,}1$ mmol/L, chronisch entzündliche Erkrankungen und ein erhöhtes Lipoprotein(a) [1].

Interpretation in der Praxis

Der Algorithmus trennt drei verschiedene Situationen:

Bekannte ASCVD: Eine Sekundärprävention ist immer indiziert. Hochdosiertes Statin (Atorvastatin 40 bis 80 mg oder Rosuvastatin 20 bis 40 mg) oder die höchste tolerierte Dosis. Bei sehr hohem Risiko, definiert als mehrere ASCVD-Ereignisse oder ein Ereignis in Kombination mit mehreren risikoverstärkenden Zuständen, ist ein LDL-C-Ziel von $<1{,}8$ mmol/L (70 mg/dL) gerechtfertigt, und die Ergänzung von Ezetimib kann erwogen werden, wenn das Ziel mit dem Statin allein nicht erreicht wird [1].

Diabetes mellitus, Alter 40 bis 75 Jahre: Moderat intensives Statin ohne Risikoberechnung indiziert. Bei hohem Risiko (mehrere Risikofaktoren oder Alter 50 bis 75 Jahre) ist ein hochintensives Statin gerechtfertigt [1].

Primärprävention ohne Diabetes: Die PCE schätzen das 10-Jahres-Risiko, und die Schwellen der obigen Tabelle steuern das Vorgehen. Bei grenzwertigem Risiko (5 bis $<7{,}5$) sollten risikoverstärkende Faktoren beurteilt werden, und bleibt die Entscheidung unklar, kann der Koronarkalk (CAC) herangezogen werden. Ein CAC-Wert von $\geq 100$ Agatston-Einheiten rechtfertigt ein Statin unabhängig vom PCE-Risiko [1].

Validierung und Testgüte

Die PCE wurden in mehreren externen Kohorten validiert, und die Ergebnisse weisen übereinstimmend auf eine systematische Überschätzung des Risikos hin.

In einer großen Kalibrierungsstudie aus Ontario, Kanada, mit 84 617 Personen ohne bekannte ASCVD (mittleres Alter 56,3 Jahre, 56,9 % Frauen) wurde eine c-Statistik von 0,73 gemessen. Die PCE überschätzten das beobachtete 5-Jahres-Risiko um 115 %, nämlich 3,51 % vorhergesagt gegenüber 1,4 % beobachtet. Das Ausmaß der Überschätzung variierte mit Alter und ethnischer Zugehörigkeit [2].

In einer noch größeren Validierung von Kaiser Permanente Northern California mit 307 591 Erwachsenen ohne Diabetes im Alter von 40 bis 75 Jahren wurden 2 061 ASCVD-Ereignisse während 1 515 142 Personenjahren beobachtet. Die PCE überschätzten das tatsächliche 5-Jahres-Risiko in allen Risikokategorien. In der höchsten vorhergesagten Kategorie ($\geq 5$ 5-Jahres-Risiko) lag das beobachtete Risiko bei 1,85 % gegenüber einem vorhergesagten Risiko von $\geq 5$. Die c-Statistik betrug 0,74 für die gesamte Kohorte, 0,72 für Frauen und 0,68 für Männer. Unter 4 242 Personen mit Diabetes war die Diskrimination schlechter (c-Statistik 0,64), die Kalibrierung aber etwas besser [3].

Die Überschätzung war über die ethnischen Untergruppen hinweg konsistent (nichthispanische Weiße, nichthispanische Schwarze, Asiatinnen und Asiaten/Pazifikinsulaner sowie Hispanics), was bedeutsam ist, da die PCE asiatische und hispanische Personen in der Koeffizientenberechnung mit der weißen Gruppe zusammenfassen [3].

Limitationen

Der Algorithmus gilt nur für Erwachsene von 40 bis 79 Jahren. Personen mit einem LDL-C $\geq 4{,}9$ mmol/L (190 mg/dL) sollen den Leitlinien zufolge ohne Risikoberechnung ein hochintensives Statin erhalten, und die PCE dürfen nicht dazu verwendet werden, in dieser Gruppe auf eine Behandlung zu verzichten [1]. Dasselbe gilt für Personen mit familiärer Hypercholesterinämie.

Die Ethnizitätskoeffizienten sind eine bekannte Schwäche. Die PCE kennen nur zwei ethnische Kategorien, schwarz und weiß/andere, und haben keine spezifischen Koeffizienten für asiatische, lateinamerikanische oder indigene amerikanische Populationen. Das kann in diesen Gruppen zu einer fehlerhaften Risikoschätzung führen [3]. Im Jahr 2023 veröffentlichte die AHA die PREVENT-Gleichungen, die geschlechtsspezifisch, aber rassefrei sind und zusätzlich renale und metabolische Marker einbeziehen. PREVENT ist in den Cholesterinleitlinien des ACC/AHA noch nicht umgesetzt, gilt aber als voraussichtlicher künftiger Nachfolger der PCE [4].

Eine systematische Überschätzung des Risikos kann dazu führen, dass mehr Personen ein Statin angeboten bekommen, als es die tatsächliche Ereignisrate in heutigen Kohorten rechtfertigt. Das sollte in das klinische Gespräch einfließen, besonders bei Grenzwerten um 7,5 %, wo eine Statinentscheidung kippen kann, wenn das Risiko um ein Drittel überschätzt wird [2, 3].

Quellen

1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Circulation. 2019;139(25):e1082-e1143. PMID: 30586774
2. Ko DT, Sivaswamy A, Sud M, et al. Calibration and discrimination of the Framingham Risk Score and the Pooled Cohort Equations. CMAJ. 2020;192(17):E442-E449. PMID: 32392491
3. Rana JS, Tabada GH, Solomon MD, et al. Accuracy of the Atherosclerotic Cardiovascular Risk Equation in a Large Contemporary, Multiethnic Real-World Population. J Am Coll Cardiol. 2016;67(18):2118-2130. PMID: 27151343
4. Khan SS, Coresh J, Pencina MJ, et al. Novel Prediction Equations for Absolute Risk Assessment of Total Cardiovascular Disease Incorporating Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2023;148(24):1982-2004. PMID: 37947094