Harnstoff-Kreatinin-Quotient

Klinischer Hintergrund

Bei akuter Nierenschädigung ist der zentrale diagnostische Schritt die Unterscheidung zwischen prärenaler Ursache (verminderte Perfusion bei erhaltener Tubulusfunktion) und intrinsischer Nierenschädigung (vor allem akute Tubulusnekrose). Der Unterschied hat therapeutische Konsequenzen: Eine prärenale Azotämie spricht auf Volumenexpansion an, während eine übermäßige Flüssigkeitszufuhr bei intrinsischer Schädigung Ödeme und Prognose verschlechtern kann. Klinische Zeichen, Anamnese und Urinstatus reichen für eine sichere Abgrenzung häufig nicht aus, besonders in der Notaufnahme, wo Zeit und Angaben zum Ausgangskreatinin fehlen können.

Der Quotient aus Harnstoff und Kreatinin wurde gerade zur Schließung dieser Lücke entwickelt. Der Gedanke beruht darauf, dass Harnstoff anders als Kreatinin im proximalen Tubulus rückresorbiert wird und dass diese Rückresorption bei Hypovolämie durch das antidiuretische Hormon zunimmt. Bei prärenaler Azotämie sollte der Harnstoff daher schneller ansteigen als das Kreatinin und der Quotient erhöht sein. Das Konzept wurde 1939 von Fishberg eingeführt und findet sich seither in Lehrbüchern der Inneren Medizin, der Nephrologie und der Intensivmedizin [1].

Das Problem ist, dass die Evidenzgrundlage für die diagnostische Leistungsfähigkeit des Quotienten dünn ist und die moderne Forschung seine Brauchbarkeit für den vorgesehenen Zweck aktiv infrage stellt.

Berechnung des Harnstoff-Kreatinin-Quotienten

$$\text{Harnstoff-Kreatinin-Quotient} = \frac{\text{Harnstoff (BUN) [mg/dL]}}{\text{Serumkreatinin [mg/dL]}}$$

Wird der Harnstoff in mmol/L angegeben, wie es in der schwedischen Laborpraxis Standard ist, erfolgt zunächst die Umrechnung in mg/dL:

$$\text{Harnstoff (mg/dL)} = \text{Harnstoff (mmol/L)} \times 2{,}8$$

Die konventionelle Interpretation beruht auf einer Schwelle bei 20 (in mg/dL-Einheiten). Ein Quotient über 20 wurde traditionell als Zeichen einer prärenalen Azotämie und ein Quotient unter 20 als Zeichen einer intrinsischen Nierenschädigung gedeutet. In internationalen Einheiten (Harnstoff in mmol/L, Kreatinin in µmol/L) entspricht dies einer Schwelle von etwa 100 [1].

Der Ableitung fehlt eine formale Entwicklungskohorte im modernen Sinn. Der Quotient stammt aus physiologischen Beobachtungen der späten 1930er-Jahre und wurde nie systematisch in einer eigenen Ableitungsstudie mit definierter Population und definiertem Endpunkt validiert [1].

Interpretation in der Praxis

Diese Interpretation ist die traditionell in Lehrbüchern dargestellte und die dem Rechner zugrunde liegende. Sie ist jedoch mit großer Vorsicht anzuwenden, da die diagnostische Leistungsfähigkeit schlecht belegt ist (siehe nächster Abschnitt).

Ein Quotient über 20 kann auch aus Gründen entstehen, die nichts mit der renalen Perfusion zu tun haben. Eine obere gastrointestinale Blutung steigert die Harnstoffproduktion durch den Abbau resorbierten Blutproteins. Hohe Proteinzufuhr, Katabolismus bei Fieber, Trauma, Infektion oder Thyreotoxikose sowie Arzneimittel wie Kortikosteroide und Tetrazykline steigern allesamt den Proteinumsatz und damit den Harnstoffspiegel unabhängig von der Nierenperfusion [1]. Umgekehrt führen niedrige Proteinzufuhr, Lebererkrankung und Rhabdomyolyse zu niedrigen Quotienten, die eine prärenale Komponente maskieren können [1].

Validierung und Testgüte

Die größte Studie, die die diagnostische Leistungsfähigkeit des Quotienten gezielt untersucht hat, wurde in der Notaufnahme des Universitätsklinikums Nantes durchgeführt [1]. Über 13 Monate wurden 1103 Erwachsene mit einem Plasmakreatinin über 133 µmol/L (1,5 mg/dL) bei Ankunft eingeschlossen. Eine prärenale AKI war definiert als Rückkehr des Kreatinins auf höchstens 110 % des Ausgangswerts innerhalb von 7 Tagen, eine intrinsische AKI als Nichterfüllung dieses Kriteriums. Die Verteilung ergab 45 % prärenale und 55 % intrinsische AKI.

Das Ergebnis war eindeutig negativ. Der mittlere Quotient betrug 90,6 beziehungsweise 91,3 (in mmol/L-Einheiten) in der prärenalen und der intrinsischen Gruppe, ohne statistischen Unterschied (p = 0,758). Die ROC-Analyse ergab eine AUC von exakt 0,5, das heißt, der Quotient besaß keinerlei Diskriminationsfähigkeit. Beim konventionellen Schwellenwert 100 betrug die Sensitivität 70,1 %, die Spezifität aber nur 32,6 % [1].

Eine retrospektive Studie des Austin Hospital in Melbourne schloss 20 126 Krankenhauspatientinnen und -patienten ein, von denen 3641 nach den RIFLE-Kriterien eine AKI hatten [2]. Die Verteilung des Quotienten zeigte keine Bimodalität, was dagegen spricht, dass er zwei distinkte Zustände trennt. Personen mit einem Quotienten über 20 hatten paradoxerweise eine höhere Krankenhausmortalität als solche mit einem Quotienten unter 20 (29,9 % gegenüber 18,4 %), auch nach Adjustierung für Confounder in der multivariablen Analyse (OR 5,73 gegenüber 3,32). Die Autoren fanden eine J-förmige Kurve mit der niedrigsten Mortalität bei einem Quotienten von 15 bis 20 und schlossen daraus, dass der Quotient eine prärenale nicht diagnostisch von einer intrinsischen AKI trennen kann, möglicherweise aber als Marker der Krankheitsschwere prognostischen Wert hat [2].

Rachoin et al. untersuchten zwei Kohorten kritisch kranker Personen, eine Ableitungskohorte mit 1010 und eine Validierungskohorte mit 10 228 Personen [3]. In beiden Kohorten war ein Quotient über 20 mit erhöhter Mortalität und einer geringeren Wahrscheinlichkeit assoziiert, eine Dialysebehandlung zu beginnen. Die Autoren vermuten, dass die geringere Dialysehäufigkeit teilweise darauf beruht, dass ein hoher Quotient von Behandelnden als prärenal fehlgedeutet wird und man daher vor einer Therapieeskalation zurückschreckt. Sie empfehlen ausdrücklich, den Quotienten bei kritisch Kranken nicht zur Klassifikation der AKI zu verwenden [3].

Limitationen

Die grundlegende Schwäche des Quotienten ist, dass die Harnstoffproduktion von vielen Faktoren außer der renalen Perfusion beeinflusst wird. Gastrointestinale Blutung, Proteinzufuhr, Katabolismus und Kortikosteroide erhöhen den Harnstoff unabhängig von der Nierenfunktion. Lebererkrankung und Mangelernährung senken den Harnstoff und können eine prärenale Ursache verdecken. Eine Rhabdomyolyse senkt den Quotienten, weil das Kreatinin durch den Muskelabbau rasch ansteigt, während der Harnstoff normal sein kann [1].

Der Quotient setzt eine Dichotomie zwischen prärenaler und intrinsischer AKI voraus, die in reiner Form vermutlich selten vorliegt. Die klinische AKI stellt eher ein Spektrum dar, in dem funktionelle und strukturelle Schädigung in wechselnden Anteilen koexistieren und sich über die Zeit verschieben [1]. Eine Einzelmessung bei Ankunft kann diese Dynamik daher nicht erfassen.

Bei kritisch Kranken ist der Quotient besonders unzuverlässig, da der BUN eher mit Alter und Krankheitsschwere korreliert als mit der renalen Perfusion [3]. Bei verminderter Muskelmasse, die bei chronischer Erkrankung und hohem Alter häufig ist, steigt das Kreatinin bei gegebenem GFR-Abfall langsamer an, was den Quotienten unabhängig von der Pathophysiologie künstlich erhöhen kann [2].

Die KDIGO-Leitlinien von 2012 empfehlen den Harnstoff-Kreatinin-Quotienten nicht als diagnostisches Instrument zur Klassifikation des AKI-Typs [4]. Die Leitlinie betont stattdessen die klinische Beurteilung, den Urinstatus und bei Bedarf Urinmarker wie die fraktionelle Harnstoffausscheidung, die insbesondere unter Diuretikatherapie besser belegt ist als der Harnstoff-Kreatinin-Quotient.

Quellen

1. Manoeuvrier G, Bach-Ngohou K, Batard E, et al. Diagnostic performance of serum blood urea nitrogen to creatinine ratio for distinguishing prerenal from intrinsic acute kidney injury in the emergency department. BMC Nephrol 2017. PMID: 28545421
2. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D. The meaning of the blood urea nitrogen/creatinine ratio in acute kidney injury. Clin Kidney J 2012. PMID: 29497527
3. Rachoin JS, Daher R, Moussallem C, et al. The fallacy of the BUN:creatinine ratio in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 2012. PMID: 22207331
4. Kellum JA, Lameire N, KDIGO AKI Guideline Work Group. Diagnosis, evaluation, and management of acute kidney injury: a KDIGO summary (Part 1). Crit Care 2013. PMID: 23394211