Klinischer Hintergrund
Cisplatin ist eines der meistverwendeten Zytostatika der Onkologie, mit Indikationen wie Urothelkarzinom, nichtkleinzelligem Lungenkarzinom, Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich, Mesotheliom und Keimzelltumoren. Die Nephrotoxizität ist die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung und kann bereits nach der ersten Dosis auftreten. Eine schwere cisplatinassoziierte akute Nierenschädigung (CP-AKI) erhöht das Risiko extrarenaler Toxizitäten, kann die Fortführung der Cisplatintherapie unmöglich machen und ist stark mit einem verkürzten Überleben assoziiert [1].
Frühere Risikomodelle für die CP-AKI waren durch kleine Kohorten, großzügige AKI-Definitionen (etwa einen Kreatininanstieg um 0,3 mg/dL) und fehlende externe Validierung begrenzt [1]. Klinisch benötigt wurde ein Instrument, das Personen mit hohem Risiko für eine schwere AKI (KDIGO Stadium 2 oder 3) bereits vor der ersten Dosis erkennt, sodass Überwachung und Hydrierung individualisiert werden können.
Berechnung des CP-AKI-Risikoscores
Der Score ist die Summe von neun Variablen, die alle vor der ersten Cisplatindosis aus der Routinediagnostik und der Anamnese verfügbar sind:
Dabei ist jedes die Punktzahl der jeweiligen Variablen nach folgenden Kategorien:
| Variable | Kategorie | Punkte |
|---|---|---|
| Alter | ≤ 45 Jahre | 0 |
| 46–60 Jahre | 2,5 | |
| 61–70 Jahre | 3,5 | |
| > 70 Jahre | 4,5 | |
| Hypertonie | Nein | 0 |
| Ja | 1 | |
| Diabetes mellitus | Nein | 0 |
| Ja | 1 | |
| Aktuelle oder frühere Rauchende | Nein | 0 |
| Ja | 1 | |
| Cisplatindosis | ≤ 50 mg | 0 |
| 51–75 mg | 2 | |
| 76–100 mg | 2,5 | |
| 101–125 mg | 3 | |
| 126–150 mg | 5 | |
| 151–200 mg | 7,5 | |
| > 200 mg | 9,5 | |
| Hämoglobin | ≥ 12,0 g/dL | 0 |
| 11,0–11,9 g/dL | 1 | |
| < 11,0 g/dL | 1,5 | |
| Leukozyten | ≤ 12,0 ×10⁹/L | 0 |
| > 12,0 ×10⁹/L | 1,5 | |
| Serumalbumin | > 3,8 g/dL | 0 |
| 3,3–3,8 g/dL | 1 | |
| < 3,3 g/dL | 1,5 | |
| Serummagnesium | ≥ 2,0 mg/dL | 0 |
| < 2,0 mg/dL | 1 |
Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 22,5. Die Punktvergabe wurde abgeleitet, indem die Odds Ratios eines multivariablen logistischen Regressionsmodells durch die kleinste Odds Ratio des Modells geteilt wurden; anschließend wurden die kontinuierlichen Variablen anhand klinisch relevanter Grenzwerte kategorisiert [1].
Die Ableitungskohorte bestand aus 11 766 Erwachsenen, die zwischen 2006 und 2022 am Memorial Sloan Kettering Cancer Center ihre erste intravenöse Cisplatindosis erhielten. Das mediane Alter betrug 59 Jahre (IQR 50–67). Der Endpunkt CP-AKI war definiert als Verdopplung des Plasmakreatinins oder Dialysebedarf innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis, entsprechend KDIGO Stadium 2 oder 3. Die Inzidenz betrug in der Ableitungskohorte 5,2 % [1].
Interpretation in der Praxis
Die Gesamtpunktzahl teilt in vier Risikobereiche ein. Die Tabelle gibt an, was jeder Bereich für das Vorgehen bedeutet.
| Risikobereich | Punkte | Beobachtete CP-AKI-Inzidenz (Validierungskohorte) | Klinisches Vorgehen |
|---|---|---|---|
| Niedrig | 0–5,5 | Referenz | Standardhydrierung nach lokalem Vorgehen. Routinemäßige Kreatininkontrolle. |
| Mäßig | 6–9,5 | Mäßig erhöht | Zusätzliche Überwachung mit häufigeren Kreatininkontrollen. Intensivierte Hydrierung erwägen. |
| Hoch | 10–15,5 | Deutlich erhöht | Intensivierte Hydrierung, engmaschige Kreatininkontrollen über mindestens 14 Tage. Prüfen, ob eine Dosisreduktion oder ein alternatives Zytostatikum möglich ist. |
| Sehr hoch | ≥ 16 | Höchstes Risiko | Wie im hohen Bereich, jedoch sollten hier vorrangig eine Dosisreduktion oder eine alternative Behandlung erwogen werden, sofern klinisch möglich. |
In der Validierungskohorte hatten Personen der höchsten Risikokategorie eine 17,87-fach (95 %-KI 10,56–29,60) höhere Chance auf eine CP-AKI als jene der niedrigsten Kategorie [1]. In der Ableitungskohorte betrug der entsprechende Wert 24,00 (95 %-KI 13,49–42,78) [1].
Der Score ist als Entscheidungshilfe für Überwachungsintensität und Hydrierungsstrategie zu verstehen und nicht als automatische Entscheidung für oder gegen Cisplatin. Die Wahl zwischen Cisplatin und alternativen Zytostatika richtet sich in erster Linie nach Tumorart und Therapieziel.
Validierung und Testgüte
Die externe Validierungskohorte bestand aus 12 951 Personen von fünf weiteren großen US-amerikanischen akademischen Krebszentren (Massachusetts General Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, MD Anderson Cancer Center, University of Colorado und Northwell Health), erhoben im selben Zeitraum. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (IQR 50–67). Die CP-AKI-Inzidenz war in der Validierungskohorte mit 3,3 % niedriger, was vermutlich Unterschiede in Patientenpopulation und Hydrierungspraxis zwischen den Zentren widerspiegelt [1].
Das primäre multivariable Modell (das über die neun Variablen des einfachen Scores hinaus Serumkreatinin und Thrombozyten enthielt) hatte eine c-Statistik von 0,75 [1]. Der einfache Risikoscore zeigte sowohl in der Ableitungs- als auch in der Validierungskohorte einen monotonen Anstieg des CP-AKI-Risikos über die Kategorien, was für eine gute Kalibrierung der Risikogruppen spricht [1].
Das Modell wurde mit drei zuvor publizierten Modellen verglichen (Bhat et al., de Jongh et al. und Motwani et al.), deren c-Statistik zwischen 0,60 und 0,68 lag. Das neue Modell war allen überlegen (DeLong P < 0,001 für jeden Vergleich) [1]. Eine wichtige Erklärung ist, dass die früheren Modelle deutlich großzügigere AKI-Definitionen verwendeten. Motwani et al. definierten die AKI beispielsweise als Kreatininanstieg um 0,3 mg/dL, was auch leichte und klinisch weniger relevante Nierenschädigungen erfasst [2]. Bhat et al. untersuchten 233 Personen mit Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich und identifizierten die afroamerikanische Herkunft als Risikofaktor, eine Variable, die im aktuellen Score nicht enthalten ist [3].
Eine Entscheidungskurvenanalyse (Decision Curve Analysis) zeigte, dass sowohl das primäre Modell als auch der einfache Risikoscore über ein breites Spektrum von Schwellenwerten einen klinischen Nettonutzen gegenüber der Strategie „alle behandeln“ oder „niemanden behandeln“ boten [1].
Limitationen
Der Score gilt für die erste Dosis intravenösen Cisplatins. Das Risiko bei wiederholten Zyklen kann anders sein, und das Instrument ist für spätere Zyklen nicht validiert.
Alle sechs Zentren der Studie waren große US-amerikanische akademische Krebszentren. Die Population kann sich von Personen unterscheiden, die in anderen Versorgungskontexten behandelt werden, insbesondere außerhalb der USA. Die Leistung des Modells in nichtamerikanischen Populationen ist nicht untersucht.
Der Score enthält weder das Serumkreatinin noch die geschätzte GFR, obwohl diese im primären Modell signifikante Prädiktoren waren. Das war eine bewusste Entscheidung, um das Instrument einfach und klinisch anwendbar zu halten, bedeutet aber, dass Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zu Studienbeginn eine fälschlich niedrige Punktzahl erhalten können, wenn ihre Nierenschädigung von den übrigen Variablen nicht erfasst wird [1].
Die Cisplatindosis wird in absoluten Milligramm angegeben und nicht pro Quadratmeter Körperoberfläche. Dadurch kann eine niedrige Dosis bei großer Körperoberfläche eine niedrigere Punktzahl ergeben als gerechtfertigt, und umgekehrt.
Das Instrument ist nicht für pädiatrische Patientinnen und Patienten konzipiert. Personen mit terminaler Niereninsuffizienz wurden aus der Ableitungskohorte ausgeschlossen.
Der Schweregrad der CP-AKI ist eng mit dem Überleben verknüpft: Die adjustierte Hazard Ratio für das 90-Tage-Überleben betrug 4,63 (95 %-KI 3,56–6,02) für eine CP-AKI im KDIGO-Stadium 3 gegenüber keiner CP-AKI [1]. Das unterstreicht die Bedeutung der Identifikation von Hochrisikofällen, doch der Score selbst sagt nicht die Mortalität voraus, sondern nur das Risiko einer Nierenschädigung.
Einordnung in die klinische Praxis
Der CP-AKI-Risikoscore ist bislang in keiner nationalen Leitlinie ausdrücklich empfohlen. Die Hydrierungspraxis bei Cisplatin variiert zwischen den Zentren, doch durchgängig wird eine Hydrierung mit isotoner NaCl-Lösung empfohlen, und an vielen Kliniken wird routinemäßig Magnesium substituiert. Zwei systematische Übersichtsarbeiten stützen die Kurzhydrierung (2–4 L über 4–5 Stunden) gegenüber der protrahierten Hydrierung, mit Zusatz von Mannitol bei höheren Dosen und Magnesiumsubstitution unabhängig vom Risikoniveau [4, 5]. Der CP-AKI-Risikoscore kann dazu dienen, Personen zu identifizieren, die über das Standardregime hinaus eine intensivierte Hydrierung oder engmaschigere Überwachung benötigen, ersetzt aber nicht das lokale Hydrierungsvorgehen.
Quellen
- Gupta S, Glezerman IG, Hirsch JS et al. Derivation and external validation of a simple risk score for predicting severe acute kidney injury after intravenous cisplatin: cohort study. BMJ 2024;384:e077169. PMID: 38538012
- Motwani SS, McMahon GM, Humphreys BD et al. Development and Validation of a Risk Prediction Model for Acute Kidney Injury After the First Course of Cisplatin. J Clin Oncol 2018;36(7):682–688. PMID: 29320311
- Bhat ZY, Cadnapaphornchai P, Ginsburg K et al. Understanding the Risk Factors and Long-Term Consequences of Cisplatin-Associated Acute Kidney Injury: An Observational Cohort Study. PLoS One 2015;10(11):e0142225. PMID: 26556481
- Crona DJ, Faso A, Nishijima TF et al. A Systematic Review of Strategies to Prevent Cisplatin-Induced Nephrotoxicity. Oncologist 2017;22(5):609–619. PMID: 28438887
- Sikking C, Niggebrugge-Mentink KL, van der Sman ASE et al. Hydration Methods for Cisplatin Containing Chemotherapy: A Systematic Review. Oncologist 2024;29(4):e173–e186. PMID: 37995306