DASH-Score zur Vorhersage der VTE-Rezidive

Klinischer Hintergrund

Nach einer ersten nicht provozierten venösen Thromboembolie (VTE) ist das Rezidivrisiko hoch und nähert sich innerhalb von fünf Jahren nach Behandlungsende 30 %. Zugleich bringt eine verlängerte Antikoagulation ein Blutungsrisiko mit sich, das mit der Zeit zunimmt. Die Entscheidung, die Antikoagulation nach der initialen Behandlungsphase fortzuführen oder zu beenden, erfordert daher eine individuelle Abwägung zwischen Rezidiv- und Blutungsrisiko. Der DASH-Score wurde konstruiert, um das Rezidivrisiko zu quantifizieren und damit Patientinnen und Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko niedrig genug ist, um ein Absetzen zu erwägen. Das Instrument beruht auf klinisch leicht verfügbaren Variablen und benötigt weder aufwendige Bildgebung noch Genetik, setzt aber voraus, dass die D-Dimere nach Beendigung der Antikoagulation bestimmt werden.

Berechnung des DASH-Scores

DASH (D-dimer, Age, Sex, Hormonal therapy) berechnet sich als:

$$\text{DASH} = 2 \times D + A + M - 2 \times H$$

wobei:

• $D = 1$ bei auffälligen D-Dimeren nach Beendigung der Antikoagulation, sonst $0$
• $A = 1$ bei Alter $\le 50$ Jahre, sonst $0$
• $M = 1$ bei männlichem Geschlecht, sonst $0$
• $H = 1$ bei einer Frau unter Hormontherapie zum Zeitpunkt der VTE, sonst $0$

Der Punktebereich reicht von $-2$ bis $4$. Die einzige Variable, die eine Laboruntersuchung erfordert, sind die D-Dimere, die nach Beendigung der Antikoagulation zu bestimmen sind, üblicherweise nach mindestens drei Behandlungsmonaten.

Die Ableitungskohorte bestand aus 1818 Patientinnen und Patienten mit einer ersten nicht provozierten VTE, die mindestens drei Monate mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt worden waren, gepoolt aus sieben prospektiven Studien [1]. Optimismuskorrigierte Cox-Regressionskoeffizienten dienten der Identifikation der vier Prädiktoren; das Modell wurde intern mittels Bootstrap-Methodik validiert. Modellierter Endpunkt war die symptomatische VTE-Rezidivierung nach Behandlungsende.

Interpretation in der Praxis

Die zentrale Aussage lautet, dass eine Punktzahl von 1 oder weniger eine Patientin oder einen Patienten mit einem Rezidivrisiko kennzeichnet, das niedrig genug ist, um ein Absetzen der Antikoagulation zu erwägen. In der Ableitungskohorte entsprach das einem jährlichen Rezidivrisiko von 3,1 % (95 % KI 2,3 bis 3,9), und etwa die Hälfte aller Patienten mit nicht provozierter VTE fiel in diese Gruppe [1].

Die jährlichen Rezidivrisiken gelten für Patientinnen und Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten. Bei Behandlung mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) kann die D-Dimer-Bestimmung nach einer kürzeren Auswaschphase erfolgen, doch die Validierung von DASH in dieser Population ist begrenzter [3].

Validierung und Testgüte

Eine externe Validierung von DASH erfolgte in einer retrospektiven Kohorte von 827 Patientinnen und Patienten mit proximaler tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, von denen 100 (12,1 %) ein dokumentiertes Rezidiv erlitten [3]. Der Anteil der als Niedrigrisiko (DASH $\le 1$) eingestuften Patienten war höher als in der Ableitungskohorte (66,3 % vs. 51,6 %), was darauf hindeutet, dass das Modell in der klinischen Praxis einen größeren Anteil als Niedrigrisiko einstufen kann als in der Ursprungskohorte. Das kumulative Ein-Jahres-Rezidivrisiko betrug bei DASH $\le 1$ 3,6 % und entsprach damit der Modellvorhersage. Die Kalibrierung, gemessen als Steigung zwischen beobachteter und erwarteter kumulativer Inzidenz nach zwei Jahren, lag bei 0,71 (95 % KI 0,51 bis 1,45), was auf eine akzeptable Übereinstimmung hinweist.

Die Diskrimination war jedoch altersabhängig. Die c-Statistik betrug 0,72 bei Patientinnen und Patienten unter 65 Jahren, fiel aber bei über 65-Jährigen auf 0,54, also kaum besser als der Zufall [3]. Bei älteren Patienten überstieg das Rezidivrisiko selbst in der niedrigsten Risikogruppe 5 % pro Jahr, sodass DASH in dieser Altersgruppe Niedrigrisikopatienten nicht zuverlässig identifizieren kann.

Eine Post-hoc-Analyse der PADIS-PE-Studie mit 371 Patientinnen und Patienten mit ausschließlich nicht provozierter Lungenembolie ergab für DASH eine c-Statistik von 0,60 (95 % KI 0,53 bis 0,66) [4]. In dieser Population identifizierte nur der HERDOO2-Score, nicht DASH, Patienten mit einem Rezidivrisiko unter 3 % pro Jahr. DASH schnitt damit in einer rein aus Lungenemboliepatienten bestehenden Kohorte schlechter ab als in der ursprünglichen gemischten VTE-Kohorte.

Eine systematische Übersicht zu Prognosemodellen für VTE-Rezidive identifizierte drei etablierte Instrumente: DASH, das Vienna Prediction Model und HERDOO2 [2]. Die Übersicht bewertete DASH und Vienna als methodisch solide entwickelt, sah aber bei allen drei Modellen ein mindestens mäßiges Bias-Risiko, vor allem wegen der zum Zeitpunkt der Bewertung unzureichenden externen Validierung. Konsistent bedeutsame Prädiktoren in den Modellen waren Geschlecht, Lokalisation des Indexereignisses und D-Dimere.

Limitationen

DASH gilt nur für Patientinnen und Patienten mit einer ersten nicht provozierten VTE. Es darf weder bei provozierter VTE, bei der das Rezidivrisiko niedriger ist und vom auslösenden Faktor bestimmt wird, noch bei tumorassoziierter Thrombose angewandt werden, für die andere Risikomodelle und Behandlungsempfehlungen gelten.

Das Modell wurde an Patientinnen und Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten entwickelt. Die D-Dimere werden nach Beendigung der Antikoagulation bestimmt, und es ist unsicher, wie gut DASH bei Patienten funktioniert, die mit DOAK behandelt wurden, bei denen die D-Dimere nach Absetzen schneller abfallen können.

Die wichtigste Limitation ist die Altersabhängigkeit. Bei Patientinnen und Patienten über 65 Jahren verliert DASH praktisch seine Diskriminationsfähigkeit, und das Rezidivrisiko ist selbst bei der niedrigsten Punktzahl so hoch, dass ein Absetzen unter Berufung auf das Instrument nicht empfohlen werden kann [3]. Das ist besonders problematisch, weil das Alter selbst ein Risikofaktor für ein Rezidiv ist, DASH aber nur für niedriges Alter ($\le 50$ Jahre) Punkte vergibt und keine Komponente enthält, die hohes Alter gewichtet.

Ein praktisches Problem ist zudem, dass DASH voraussetzt, die Antikoagulation vor der D-Dimer-Bestimmung abzusetzen. Damit ist die Absetzentscheidung praktisch bereits gefallen, wenn das Instrument vollständig angewandt werden kann, was DASH eher zu einem Verifizierungsinstrument als zu einer Entscheidungshilfe im strengen Sinne macht. Das Modell kann daher eine klinische Beurteilung nicht ersetzen, in die Patientenpräferenzen, Blutungsrisiko und Komorbidität einfließen.

Quellen

1. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost. 2012;10(6):1019-25. PMID: 22489957
2. Ensor J, Riley RD, Moore D et al. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open. 2016;6(5):e011190. PMID: 27154483
3. Tosetto A, Testa S, Martinelli I et al. External validation of the DASH prediction rule: a retrospective cohort study. J Thromb Haemost. 2017;15(10):1963-1970. PMID: 28762665
4. Raj L, Presles E, Le Mao R et al. Evaluation of venous thromboembolism recurrence scores in an unprovoked pulmonary embolism population: a post-hoc analysis of the PADIS-PE trial. Am J Med. 2020;133(8):e406-e421. PMID: 32333853