Dutch Lipid Clinic Network Criteria für die familiäre Hypercholesterinämie

Klinischer Hintergrund

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine autosomal-dominante genetische Störung, die von Geburt an zu erhöhtem LDL-Cholesterin und einem stark erhöhten Risiko für eine vorzeitige koronare Herzkrankheit führt. Die Prävalenz in nordeuropäischen Populationen wird auf etwa 1/200 geschätzt, doch sind in den meisten Ländern weniger als 1 % dieser Personen diagnostiziert [1]. Bei unbehandelter heterozygoter FH entwickeln Männer im Mittel vor dem 55. und Frauen vor dem 60. Lebensjahr eine koronare Herzkrankheit [1].

Die Dutch Lipid Clinic Network Criteria (DLCN) wurden entwickelt, um die klinische Diagnose der heterozygoten FH in Situationen zu standardisieren, in denen eine genetische Testung nicht unmittelbar verfügbar ist. Die Kriterien beruhen auf einer Zusammenschau aus Familienanamnese, Eigenanamnese, klinischen Befunden, unbehandeltem LDL-Cholesterin und dem Ergebnis der genetischen Analyse. Der Score stratifiziert in sichere, wahrscheinliche, mögliche oder unwahrscheinliche FH und dient dazu, die weitere Abklärung und Behandlung zu priorisieren sowie Verwandte zu identifizieren, denen ein Kaskadenscreening angeboten werden sollte [1].

Berechnung der Dutch Lipid Clinic Network Criteria

Der DLCN-Score ist die Summe des jeweils höchstbewerteten Einzelbefunds aus fünf Kategorien. Innerhalb jeder Kategorie wird also nicht die Summe aller positiven Befunde gezählt, sondern nur der Befund mit der höchsten Punktzahl.

$$\text{DLCN} = \max(H) + \max(P) + \max(C) + f(\text{LDL-C}) + D$$

Dabei ist $\max(H)$ die höchste Punktzahl der Familienanamnese (0–2), $\max(P)$ die höchste Punktzahl der Eigenanamnese (0–2), $\max(C)$ die höchste Punktzahl der klinischen Untersuchung (0–6), $f(\text{LDL-C})$ der in Punkte umgesetzte unbehandelte LDL-Cholesterinwert (0–8) und $D$ die DNA-Mutation (0 oder 8). Die LDL-C-Punktzahl ergibt sich aus:

$$f(\text{LDL-C}) = \begin{cases} 8 & \text{wenn LDL-C} \geq 8{,}5 \text{ mmol/L} \ 5 & \text{wenn } 6{,}5 \leq \text{LDL-C} < 8{,}5 \ 3 & \text{wenn } 5{,}0 \leq \text{LDL-C} < 6{,}5 \ 1 & \text{wenn } 4{,}0 \leq \text{LDL-C} < 5{,}0 \ 0 & \text{wenn LDL-C} < 4{,}0 \end{cases}$$

Eine Besonderheit der DLCN ist, dass eine nachgewiesene funktionelle Mutation in LDLR, APOB oder PCSK9 8 Punkte ergibt, was allein bereits die Kategorie wahrscheinliche FH und in Kombination mit jedem weiteren positiven Befund die Kategorie sichere FH ergibt. Das spiegelt wider, dass die genetische Bestätigung der stärkste Einzelbefund ist.

Die Kriterien wurden von einem niederländischen Netzwerk von Lipidambulanzen entwickelt und im Zusammenhang mit den Leitlinien eines internationalen Expertengremiums zur heterozygoten FH publiziert [2]. Sie wurden anschließend von der European Atherosclerosis Society im europäischen Konsensusbericht von 2013 als klinisches Diagnoseinstrument übernommen [1]. Die DLCN sind nicht aus einem statistischen Modell an einer definierten Kohorte abgeleitet, sondern beruhen auf Expertenkonsens. Die große Validierung in einer unselektierten Allgemeinbevölkerung stammt aus der Kopenhagener Untersuchung, in der 69 016 Teilnehmende der Copenhagen General Population Study nach den DLCN-Kriterien klassifiziert wurden und die Prävalenz einer sicheren oder wahrscheinlichen FH (>5 Punkte) bei etwa 1/200 lag [1].

Interpretation in der Praxis

Personen, die in die Kategorie wahrscheinliche oder sichere FH fallen, sollte eine genetische Testung angeboten werden, sofern verfügbar; wird eine pathogene Mutation nachgewiesen, sollte Verwandten ersten Grades ein Kaskadenscreening mit Lipidprofil und, wenn möglich, genetischer Testung angeboten werden [1].

Validierung und Testgüte

In der japanischen Validierungsstudie von Tada et al. wurden 857 Personen analysiert, die zwischen 2010 und 2022 an ein Universitätsklinikum überwiesen wurden [3]. Der Anteil mit einer pathogenen Variante in FH-assoziierten Genen betrug 77,1 % in der Gruppe sichere FH, 28,7 % bei wahrscheinlicher FH, 13,0 % bei möglicher FH und 1,2 % bei unwahrscheinlicher FH (P für Trend <0,001). Eine kardiovaskuläre Erkrankung war signifikant mit der diagnostischen Kategorie assoziiert, mit einer adjustierten OR von 9,1 für sichere, 4,2 für wahrscheinliche und 2,8 für mögliche FH im Vergleich zur unwahrscheinlichen FH [3]. Das bestätigt, dass die DLCN-Stratifizierung wie beabsichtigt zur Risikotrennung funktioniert.

In der italienischen LIPIGEN-Studie an 1 377 Erwachsenen mit genetisch bestätigter FH wurden nach DLCN nur 37,9 % als sichere und 28,5 % als wahrscheinliche FH klassifiziert [4]. Bei immerhin 43,4 % fehlten Daten zu mindestens einem der acht Kriterien, und bei etwa 10 % fehlten Daten zu vier oder mehr. Die Studie zeigte zudem, dass die Verwendung gemessener gegenüber geschätzter unbehandelter LDL-C-Werte den Score erheblich verändern konnte [4].

Eine österreichische Studie an 469 Personen, die an zwei spezialisierten Lipidambulanzen genetisch getestet wurden, fand, dass die DLCN zur Vorhersage einer genetisch bestätigten FH nicht besser abschnitten als ein alleiniger unbehandelter LDL-C-Schwellenwert von 190 mg/dL (4,9 mmol/L) [5]. Die Sensitivität der DLCN betrug 53,8 % gegenüber 84,9 % für das LDL-C allein, die Spezifität 84,1 % beziehungsweise 39,0 %. Es zeigten sich erhebliche Diskrepanzen zwischen den Bewertungen der behandelnden Ärztinnen und Ärzte und der retrospektiven Punktvergabe, und im Median fehlten im klinischen Material 3 von 8 Kriterien [5].

Limitationen

Die DLCN wurden für Erwachsene mit Verdacht auf heterozygote FH entwickelt. Sie sind für Kinder nicht validiert, bei denen sich sowohl die LDL-C-Schwellen als auch die klinischen Befunde unterscheiden; hierfür wurden gesonderte pädiatrische Kriterien vorgeschlagen [1].

Das häufigste Problem in der Praxis sind unvollständige Daten. Sowohl in der italienischen als auch in der österreichischen Kohorte fehlte ein großer Anteil der Kriterien, was den Score systematisch senkt und dazu führt, dass echte FH-Fälle übersehen werden [4, 5]. Insbesondere Angaben zur Familienanamnese und Befunde der klinischen Untersuchung (Sehnenxanthome, Arcus corneae) sind oft nicht verfügbar oder nicht dokumentiert [4].

Die LDL-C-Punktzahl setzt einen unbehandelten Wert voraus. Steht die Patientin oder der Patient bereits unter lipidsenkender Therapie, muss der Wert korrigiert werden, üblicherweise durch Multiplikation mit 1,3 bei Statintherapie, was auf Annahmen zur Therapiewirkung beruht und Unsicherheit einführt [4]. Alternativ kann das unbehandelte LDL-C aus dem behandelten Wert und der bekannten Therapiewirkung geschätzt werden, doch hat sich gezeigt, dass dieses Vorgehen den DLCN-Score erheblich beeinflusst [4].

Die DLCN erfassen nicht alle Personen mit genetisch bestätigter FH. In der LIPIGEN-Studie wurden gut 60 % der genetischen FH-Fälle als mögliche oder unwahrscheinliche FH eingestuft [4], und in der österreichischen Kohorte betrug die Sensitivität nur 53,8 % [5]. Besonders ausgeprägt ist dies bei Personen mit mäßig erhöhtem LDL-C, die Mutationen mit milderem Phänotyp tragen, etwa bestimmte PCSK9-Varianten [3].

Schließlich wurde nicht gezeigt, dass das Instrument einer einfachen LDL-C-Schwelle beim Screening in der Allgemeinbevölkerung überlegen ist [5]. Seine Stärke liegt eher darin, mehrere Informationsquellen zu einer gemeinsamen klinischen Beurteilung zu verbinden und eine strukturierte Grundlage für die Priorisierung genetischer Testung und des Kaskadenscreenings von Verwandten zu schaffen.

Quellen

1. Nordestgaard BG et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal 2013. PMID: 23956253
2. Civeira F, International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004. PMID: 15177124
3. Tada H et al. Validation of the 2022 Clinical Diagnostic Criteria of Familial Hypercholesterolemia in Japan. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 2024. PMID: 37967952
4. Casula M et al. Evaluation of the performance of Dutch Lipid Clinic Network score in an Italian FH population: The LIPIGEN study. Atherosclerosis 2018. PMID: 30270079
5. Ferch M et al. Performance of LDL-C only compared to the Dutch Lipid Clinic Network Score for screening of familial hypercholesterolaemia: the Austrian experience and literature review. European Journal of Preventive Cardiology 2025. PMID: 39535057