Gillmore-Stadieneinteilung der Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM)

Klinischer Hintergrund

Die Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) ist eine progrediente und potenziell tödliche Erkrankung, deren Prognose von mehreren Jahren Überleben bei früher Diagnose bis zu Monaten bei fortgeschrittener Erkrankung reicht. Die Behandlungslandschaft hat sich mit der Zulassung von Tafamidis grundlegend verändert, und weitere krankheitsmodifizierende Therapien sind hinzugekommen. In diesem Umfeld ist es entscheidend, die betroffene Person bei Diagnose einem prognostischen Stadium zuordnen zu können, zum einen für das Gespräch über die Prognose, zum anderen zur Beurteilung, wann und wie rasch eine krankheitsmodifizierende Therapie begonnen werden sollte.

Die Stadieneinteilung nach Gillmore wurde genau dafür entwickelt: mit zwei bei Diagnose routinemäßig gemessenen Biomarkern, NT-proBNP und eGFR, rasch und reproduzierbar eines von drei prognostischen Stadien zuzuordnen. Das System wird in der Literatur auch NAC-Staging (National Amyloidosis Centre) genannt und ist das in Europa verbreitetste Staging-System der ATTR-CM.

Anwendung der Gillmore-Stadieneinteilung

Die Einteilung beruht auf zwei Variablen, die bei Diagnose in den meisten Akten bereits vorliegen: NT-proBNP in ng/L und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) in mL/min/1,73 m². Die Schwellen sind fest und binär:

$$\text{Stadium I:} \quad \text{NT-proBNP} \leq 3000 \ \text{ng/L} \ \text{und} \ \text{eGFR} \geq 45 \ \text{mL/min}$$

$$\text{Stadium III:} \quad \text{NT-proBNP} > 3000 \ \text{ng/L} \ \text{und} \ \text{eGFR} < 45 \ \text{mL/min}$$

$$\text{Stadium II:} \quad \text{nur eine der Variablen auffällig}$$

Die Ableitungskohorte bestand aus 869 Personen mit bestätigter ATTR-CM (553 mit Wildtyp-ATTR und 316 mit hereditärer Varianten-ATTR), die am UK National Amyloidosis Centre behandelt wurden [1]. Das System wurde extern in einer französischen Kohorte von 318 Personen des Henri-Mondor-Universitätsklinikums in Créteil validiert [1]. Die Kohorten stammen aus der Zeit vor der allgemeinen Verfügbarkeit krankheitsmodifizierender Therapien, was bei der Interpretation der absoluten Überlebenszahlen zu beachten ist.

Das mediane Überleben betrug in der Ableitungskohorte 69,2 Monate im Stadium I, 46,7 Monate im Stadium II und 24,1 Monate im Stadium III (p < 0,0001) [1]. Nach Adjustierung für das Alter betrug die Hazard Ratio für den Tod gegenüber Stadium I 2,05 (95 %-KI 1,54 bis 2,72) für Stadium II und 3,80 (95 %-KI 2,73 bis 5,28) für Stadium III [1]. Die Hazard Ratios wurden vom Transthyretin-Genotyp nicht nennenswert beeinflusst und blieben in der externen Validierungskohorte erhalten [1].

Interpretation in der Praxis

Die Stadieneinteilung übersetzt sich in klinisches Handeln vor allem darüber, dass sie den Zeitpunkt des Beginns einer krankheitsmodifizierenden Therapie und die Intensität der Verlaufskontrolle steuert. Eine Post-hoc-Analyse von ATTR-ACT und dessen Langzeitnachbeobachtung mit 350 Personen mit verfügbarer NAC-Stadieneinteilung zeigte, dass Tafamidis die Mortalität im Stadium I (HR 0,43, p < 0,001) und im Stadium II (HR 0,51, p = 0,003) signifikant senkte, mit einem numerischen Trend im Stadium III (HR 0,75, p = 0,298) [2]. Am Studienende betrug die Gesamtmortalität 36 % gegenüber 61 % im Stadium I, 55 % gegenüber 74 % im Stadium II und 69 % gegenüber 88 % im Stadium III, jeweils für durchgehendes Tafamidis beziehungsweise Placebo mit späterem Wechsel auf Tafamidis [2].

Eine wichtige Botschaft der Therapiedaten ist, dass sich die Überlebenskurven von Tafamidis gegenüber Placebo im Stadium I früh trennen, in den Stadien II und III jedoch erst später [2]. Das unterstreicht den Wert einer frühen Diagnose und eines raschen Therapiebeginns.

Validierung und Testgüte

Die ursprüngliche externe Validierung in der französischen Kohorte (318 Personen) bestätigte, dass die Hazard Ratios erhalten blieben [1]. Seither wurde das System in einer zeitgemäßen Kohorte der Tafamidis-Ära geprüft. Skov et al. untersuchten 441 Personen mit neu diagnostizierter ATTR-CM an der Mayo Clinic zwischen 2019 und 2023, von denen 85 % Tafamidis begannen und 94 % eine Wildtyp-ATTR hatten [3]. Das Dreijahresüberleben betrug nach dem NAC-System 92,0 % im Stadium I, 67,5 % im Stadium II und 47,0 % im Stadium III [3]. Gegenüber dem modifizierten Mayo-System (das ein hochsensitives Troponin T >65 ng/L und ein NT-proBNP >3000 ng/L verwendet) schnitt das NAC-System gleichwertig ab: Das entsprechende Dreijahresüberleben der Mayo-Stadien betrug 92,3 %, 71,6 % beziehungsweise 43,5 % [3]. Beide Systeme trennten also auch in einer Kohorte, in der die Mehrheit krankheitsmodifizierend behandelt wurde, klinisch bedeutsame prognostische Gruppen.

Eine erweiterte Version des NAC-Systems mit vier Stadien wurde vorgeschlagen, in der das Stadium IV durch ein NT-proBNP >10 000 ng/L definiert ist [2,3]. In der zeitgemäßen Mayo-Kohorte hatte das Stadium IV ein Dreijahresüberleben von 34,4 % und identifizierte damit eine Gruppe sehr hoher Mortalität, die im ursprünglichen Dreistadiensystem innerhalb des Stadiums III nicht abgegrenzt wird [3]. Diese Erweiterung ist jedoch nicht Teil des hier dargestellten Rechners.

Für das NAC-System gibt es im ursprünglichen Ableitungsartikel weder eine publizierte c-Statistik noch eine formale Kalibrierungsanalyse, da es sich um eine schwellenbasierte Einteilung und nicht um ein kontinuierliches Risikomodell handelt. Die Leistung wurde stattdessen in allen publizierten Kohorten mittels Kaplan-Meier-Analyse und Cox-Regression untersucht.

Limitationen

Das System ist für die ATTR-CM (Wildtyp und hereditäre Variante) validiert und darf nicht auf die Leichtketten-Amyloidose (AL-Amyloidose) angewandt werden, bei der Biomarkermuster und Prognose anders sind. Es ist ebenso wenig anwendbar, wenn NT-proBNP oder eGFR nicht sinnvoll interpretierbar sind, etwa bei terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, bei der die eGFR die zugrunde liegende Nierenfunktion nicht abbildet und das NT-proBNP unabhängig vom Schweregrad der Amyloidose kumulativ erhöht ist.

Eine grundlegende Einschränkung ist, dass die Ableitungskohorte vor der Ära der krankheitsmodifizierenden Therapie erhoben wurde [1,4]. Die absoluten Überlebenszahlen von 2018 bilden also einen natürlichen Verlauf ab, der für Personen, die früh mit Tafamidis oder anderen Therapien beginnen, nicht mehr gilt. Die zeitgemäße Validierung von Skov et al. zeigt, dass das Überleben in allen Stadien heute deutlich besser ist als in der Ableitungskohorte [3], dass aber die relative Reihenfolge der Stadien erhalten bleibt.

Das NT-proBNP wird von Alter, Nierenfunktion, Vorhofflimmern und unbehandelter Herzinsuffizienz anderer Genese beeinflusst. Wer eine ATTR-CM und zugleich eine chronische Nierenerkrankung anderer Ursache hat, kann wegen einer nicht amyloidbedingten Niereninsuffizienz im Stadium III landen, was die amyloidspezifische Prognose überzeichnet. Umgekehrt kann bei früher ATTR-CM mit gleichzeitigem Vorhofflimmern ein mäßig erhöhtes NT-proBNP den Wert über 3000 ng/L heben und die Person trotz begrenzter Amyloidinfiltration ins Stadium II verschieben.

Das System berücksichtigt weder die Funktionsklasse (NYHA) noch die Diuretikadosis oder die Gebrechlichkeit, die alle unabhängige prognostische Information tragen [4]. Das Columbia-Risikomodell, das die NYHA-Klasse und die Ausgangsdiuretikadosis zu biomarkerbasierten Staging-Systemen ergänzt, verbesserte nachweislich die prognostische Leistung [4]. Für klinische Entscheidungen sollte die Gillmore-Stadieneinteilung daher um eine Beurteilung der funktionellen Kapazität und der Komorbidität ergänzt und nicht als alleinige Grundlage verwendet werden.

Quellen

1. Gillmore JD, Damy T, Fontana M, et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2018;39(30):2799-2806. PMID: 29048471
2. Damy T, Wang R, Maurer MS, et al. Long-term efficacy of tafamidis in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy by National Amyloidosis Centre stage. Eur J Heart Fail. 2025;27(12):2998-3009. PMID: 40488446
3. Skov JK, Clemmensen TS, Scott CG, et al. Utility of Prognostic Staging Systems in Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy in the Era of Available Disease-Modifying Treatment. J Am Heart Assoc. 2026;15(16):e048585. PMID: 42568056
4. Vaishnav J, Bampatsias D, Boursiquot BC, et al. Disease Prognosis and Progression in Transthyretin Amyloidosis: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2026;4:120-136. PMID: 42017563