Klinischer Hintergrund
Die Wildtyp-Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTRwt) ist eine progrediente Erkrankung mit ungünstiger Prognose. In der Ableitungskohorte betrug das mediane Überleben ab Diagnose 3,6 Jahre und verbesserte sich im Studienzeitraum nicht [1]. Da Tafamidis die einzige zugelassene krankheitsmodifizierende Therapie war, ist der Bedarf an einem einfachen prognostischen Instrument gestiegen. Tafamidis verbessert das Überleben, doch der Effekt tritt erst nach etwa 18 Monaten Behandlung zutage [2]. Es geht daher nicht nur darum, Personen mit hohem Risiko zu erkennen, sondern jene abzugrenzen, deren Prognose so ungünstig ist, dass eine langsam wirkende Therapie vermutlich nicht mehr zur Wirkung kommt. Die Stadieneinteilung nach Grogan erfüllt diese Funktion, indem sie mit zwei allgemein verfügbaren Biomarkern zum Diagnosezeitpunkt in drei prognostische Gruppen einteilt.
Anwendung der Grogan-Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung beruht auf zwei bei Diagnose gemessenen Biomarkern: Troponin T und NT-proBNP. Die Grenzwerte sind ein Troponin T von 0,05 ng/mL und ein NT-proBNP von 3 000 pg/mL.
Die Ableitungskohorte bestand aus 360 Personen mit ATTRwt, die bis einschließlich 2013 an der Mayo Clinic diagnostiziert wurden [1]. Das mediane Alter betrug 75 Jahre (Spanne 47 bis 94), 91 % waren Männer. Die häufigsten Symptome bei Vorstellung waren Dyspnoe oder Herzinsuffizienz (67 %) und Vorhofarrhythmien (62 %). Multivariable Prädiktoren der Mortalität waren Alter, Ejektionsfraktion, Perikarderguss, NT-proBNP und Troponin T. Von diesen wurden Troponin T und NT-proBNP für ein praktikables Staging-System ausgewählt, da sie objektiv, reproduzierbar und allgemein verfügbar sind.
Interpretation in der Praxis
Die drei Stadien übersetzen sich in deutlich unterschiedliche Prognosen. In der Ableitungskohorte betrug das geschätzte Vierjahresüberleben 57 % im Stadium I, 42 % im Stadium II und 18 % im Stadium III [1]. Die Hazard Ratio für Stadium III gegenüber Stadium I betrug nach Adjustierung für Alter und Geschlecht 3,6 (p < 0,001).
| Stadium | Kriterien | Vierjahresüberleben | Klinisches Vorgehen |
|---|---|---|---|
| I | Troponin T < 0,05 und NT-proBNP < 3 000 | 57 % | Relativ zur Erkrankung gute Prognose. Geeignet für Tafamidis. |
| II | Ein Biomarker über dem Grenzwert | 42 % | Mittlere Prognose. Tafamidis sollte erwogen werden. Das Stadium ist breit und sollte um eine klinische Beurteilung von Gebrechlichkeit und Nierenfunktion ergänzt werden. |
| III | Beide Biomarker über dem Grenzwert | 18 % | Ungünstige Prognose. Tafamidis kann erwogen werden, doch der Nutzen ist bei sehr hohen Biomarkerwerten und ausgeprägter Gebrechlichkeit unsicher. |
Das Stadium III ist keine absolute Kontraindikation gegen Tafamidis, markiert aber, dass die erwartete Lebenszeit zu kurz sein kann, als dass eine langsam wirkende Therapie noch zur Wirkung käme. Eine italienische Studie an 691 Personen mit ATTRwt zeigte, dass sich das Stadium III nach dem Mayo-System weiter stratifizieren lässt: Personen mit einem NT-proBNP >4 200 ng/L, einem Troponin I >92 ng/L, einem Alter >80 Jahre und einem ECOG-Performance-Status >1 hatten ein medianes Überleben von nur 17 Monaten gegenüber 57 Monaten bei den übrigen Personen im Stadium III [2]. Dieses Konzept eines „Stadium IIIb“ ist nicht Teil der ursprünglichen Grogan-Einteilung, veranschaulicht aber, dass das Stadium III eine heterogene Gruppe ist.
Validierung und Testgüte
Eine japanische Studie validierte das Mayo-Staging-System an 176 Personen mit ATTRwt (medianes Alter 78 Jahre, 85 % Männer) [3]. Da NT-proBNP in Japan nicht routinemäßig verwendet wurde, wurde es durch BNP mit einer Schwelle von 250 pg/mL ersetzt, während die Troponin-T-Schwelle bei 0,05 ng/mL blieb. Das System stratifizierte sowohl für die Gesamtmortalität als auch für herzinsuffizienzbedingte Krankenhausaufenthalte signifikant. Personen mit zwei oder drei Biomarkern über den Schwellenwerten (entsprechend Stadium II und III) hatten gegenüber Personen mit null oder einem auffälligen Biomarker eine adjustierte Hazard Ratio für den Tod von 6,96 (95 %-KI 2,88 bis 16,83). Das mediane Überleben der Hochrisikogruppe betrug 32,0 Monate. Die Studie zeigte zudem, dass sich das Stadium II mit der eGFR weiter stratifizieren ließ, während die Stadien I und III von der Ergänzung einer dritten Variablen unbeeinflusst blieben.
Die italienische Multizenterstudie von Milani et al. bestätigte, dass sowohl das Mayo- als auch das NAC-/Mondor-Staging-System in einer Kohorte von 691 Personen mit ATTRwt signifikant stratifizierten [2]. Wurde dem Stadium III eine Hochrisikodefinition auf Basis von NT-proBNP, Troponin I, Alter und ECOG-PS hinzugefügt, verbesserte sich die Erkennung von Personen, die innerhalb von 3 Monaten verstarben (AUC 0,79 gegenüber 0,76 für das herkömmliche Mayo-Stadium, p = 0,012).
Eine Multizenterstudie von 2025 untersuchte, ob das hochsensitive Troponin I (hs-cTnI) das Troponin T im Mayo-System ersetzen kann [4]. Mit einer Schwelle von 80 ng/L für hs-cTnI und einem NT-proBNP >3 000 ng/L ließen sich die drei Stadien mit signifikant unterschiedlicher Prognose in einer unabhängigen Validierungskohorte von 345 Personen reproduzieren. Das ist relevant, da viele Labore inzwischen hs-cTnI statt des konventionellen Troponin T verwenden.
Limitationen
Die Grogan-Stadieneinteilung wurde speziell für die ATTRwt abgeleitet und darf ohne gesonderte Validierung nicht bei der hereditären (Varianten-)ATTR-Kardiomyopathie angewandt werden. Das Gillmore-System (NAC-Staging), das NT-proBNP und eGFR verwendet, ist sowohl für die Wildtyp- als auch für die hereditäre ATTR validiert und kann bei gemischter Patientenpopulation die bessere Wahl sein [5].
Das System beruht auf Biomarkern eines Zeitpunkts und erfasst die Krankheitsprogression im Verlauf nicht. Wer bei Diagnose im Stadium I liegt, kann bei Verschlechterung rasch in das Stadium II oder III wechseln, weshalb eine Neubewertung bei klinischer Verschlechterung gerechtfertigt ist.
Das Stadium II ist eine breite Zwischenkategorie. Wie die japanische Validierung zeigte, kann die eGFR zur weiteren Stratifizierung des Stadiums II herangezogen werden, doch das ist nicht Teil des ursprünglichen Grogan-Systems [3]. Eine klinische Beurteilung von Gebrechlichkeit und Funktionsstatus sollte das Staging stets ergänzen, besonders bei der Entscheidung über Tafamidis.
Die Nierenfunktion geht nicht in das System ein, obwohl eine verminderte eGFR bei ATTR-CM ein unabhängiger Prädiktor der Mortalität ist und die NT-proBNP-Werte beeinflusst. Das ist besonders bei älteren Personen mit gleichzeitiger Niereninsuffizienz eine Schwäche, da ein erhöhtes NT-proBNP dort teilweise eine verminderte Clearance und nicht allein den Schweregrad der Herzinsuffizienz widerspiegeln kann.
Der Schwellenwert für Troponin T (0,05 ng/mL) bezieht sich auf den konventionellen Troponin-T-Assay. Viele Labore verwenden inzwischen hochsensitive Verfahren. Eine Adaptionsstudie hat gezeigt, dass hs-cTnI mit einer Schwelle von 80 ng/L das Troponin T im System ersetzen kann, doch die Schwelle ist assayspezifisch und ohne Validierung nicht direkt auf andere hs-cTnI-Verfahren übertragbar [4].
Quellen
- Grogan M et al. Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System. J Am Coll Cardiol 2016. PMID: 27585505
- Milani P et al. Predictors of Early Death in Patients With Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis. J Am Heart Assoc 2025. PMID: 39719432
- Nakashima N et al. A simple staging system using biomarkers for wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy in Japan. ESC Heart Fail 2022. PMID: 35191205
- De Michieli L et al. High-Sensitivity Cardiac Troponin I for Risk Stratification in Wild-Type Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2025. PMID: 40371473
- Gillmore JD et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J 2018. PMID: 29048471