HERDOO2-Regel zum Absetzen der Antikoagulation bei unprovozierter VTE

Klinischer Hintergrund

Die Entscheidung, wie lange nach einer ersten nicht provozierten venösen Thromboembolie (VTE) antikoaguliert werden soll, gehört zu den schwierigsten Abwägungen der Thrombosemedizin. Das Rezidivrisiko nach Beendigung der Behandlung ist beträchtlich: bis zu 10 % im ersten Jahr und etwa 30 % nach acht Jahren [1]. Eine fortgesetzte Antikoagulation senkt das Rezidivrisiko zwar um 80 bis 90 %, jedoch um den Preis eines jährlichen Risikos schwerer Blutungen von etwa 1,3 % bei Patientinnen und Patienten, die die initiale Behandlung bereits ohne Blutungskomplikation durchlaufen haben [1]. Die International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) hat vorgeschlagen, dass das Absetzen der Antikoagulation sicher ist, wenn das Rezidivrisiko im ersten Jahr unter 5 % liegt, bei einer oberen Konfidenzgrenze von höchstens 8 % [1].

Die HERDOO2-Regel wurde entwickelt, um die Subgruppe zu identifizieren, deren Rezidivrisiko niedrig genug ist, um ein Beenden der Behandlung zu rechtfertigen. Ein zentraler Befund der Ableitungsarbeit war, dass sich unter Männern keine Niedrigrisikosubgruppe identifizieren ließ, weshalb die Regel auf Frauen beschränkt wurde [1].

Berechnung der HERDOO2-Regel

Die Regel besteht aus vier dichotomen Variablen zu je einem Punkt:

$$\text{HERDOO2} = \text{postthrombotische Zeichen} + \text{D-Dimer} + \text{BMI} + \text{Alter}$$

wobei:

• Postthrombotische Zeichen: Hyperpigmentierung, Ödem oder Rötung an einem der Beine (Ja = 1, Nein = 0)
• D-Dimer: $\geq 250,\mu\text{g/L}$, gemessen unter laufender Antikoagulation (Ja = 1, Nein = 0)
• BMI: $\geq 30,\text{kg/m}^2$ (Ja = 1, Nein = 0)
• Alter: $\geq 65$ Jahre (Ja = 1, Nein = 0)

0 bis 1 Punkte klassifizieren die Patientin als Niedrigrisiko; 2 oder mehr Punkte als Hochrisiko.

Die Ableitung erfolgte innerhalb der REVERSE-I-Studie, die prospektive Validierung in REVERSE II, einer multinationalen Kohortenstudie an 44 Zentren der Sekundär- und Tertiärversorgung in sieben Ländern [1]. Insgesamt wurden 2785 Teilnehmende mit einer ersten nicht provozierten VTE (proximale tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) eingeschlossen, die 5 bis 12 Monate antikoaguliert worden waren. Davon waren 1213 Frauen, von denen 631 (51,3 %) nach HERDOO2 als Niedrigrisiko eingestuft wurden. Die Index-VTE galt als nicht provoziert, wenn keine starken provozierenden Faktoren vorlagen (Beinfraktur, Gipsverband, Immobilisation >3 Tage, größere Operation innerhalb von 3 Monaten, Malignität innerhalb von 5 Jahren). Eine VTE in Verbindung mit schwachen Risikofaktoren wie Reisen, Östrogenen oder kleineren Eingriffen galt als nicht provoziert [1].

Die D-Dimere wurden mit dem VIDAS-Assay (bioMérieux) an der Schwelle von 250 µg/L bestimmt, der Hälfte der üblichen diagnostischen Ausschlussgrenze. Die Probenentnahme erfolgte unter laufender Antikoagulation: bei Vitamin-K-Antagonisten zu einem beliebigen Zeitpunkt, bei direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung (Dabigatran 4 bis 8 Stunden, Apixaban/Rivaroxaban/Edoxaban 2 bis 6 Stunden nach Einnahme) [1].

Interpretation in der Praxis

In REVERSE II erfüllte die Niedrigrisikogruppe das ISTH-Kriterium: Das Rezidivrisiko betrug 3,0 % pro Patientenjahr bei einer oberen Konfidenzgrenze von 4,8 % und lag damit deutlich unter der 5-%-Schwelle [1]. Unter den Hochrisikopatientinnen, die die Behandlung dennoch absetzten, betrug das Rezidivrisiko 8,1 % pro Patientenjahr gegenüber 1,6 % bei fortgesetzter Antikoagulation [1].

Wichtig ist, dass es sich um eine Abwägungsregel handelt, nicht um eine absolute Regel. Die Entscheidung ist im Gespräch mit der Patientin zu treffen, unter Berücksichtigung von Blutungsrisiko, Präferenzen und praktischen Faktoren wie der Therapietreue.

Validierung und Testgüte

REVERSE II ist die einzige prospektive Validierung von HERDOO2 und zugleich die Studie, auf der die klinische Anwendung beruht [1]. Sie war als Kohorten-Management-Studie angelegt: Niedrigrisikofrauen setzten die Antikoagulation protokollgemäß ab, während das Vorgehen bei Hochrisikopatientinnen und bei Männern der klinischen Beurteilung überlassen blieb. Alle Rezidive wurden von zwei Ärztinnen bzw. Ärzten unabhängig und verblindet adjudiziert [1].

Zwei systematische Übersichtsarbeiten haben Prognosemodelle für VTE-Rezidive geprüft. Ensor et al. (2016) identifizierten drei Modelle (HERDOO2, Vienna Prediction Model und DASH) und fanden bei HERDOO2 mehrere methodische Mängel in der Ableitung; sämtliche Modelle wurden mit mindestens mäßigem Bias-Risiko bewertet und bedürfen einer unabhängigen externen Validierung [2]. De Winter et al. (2021) fanden, dass Modelle für VTE-Rezidive in externen Validierungen generell schwach bis mäßig abschnitten, mit c-Statistiken zwischen 0,39 und 0,66 (eine Studie berichtete 0,83), und dass alle bis auf drei Studien ein hohes Bias-Risiko aufwiesen. Die Übersicht merkte an, dass Impact-Studien darauf hindeuten, dass HERDOO2 und das Vienna-Modell Niedrigrisikopatienten identifizieren können; die Schlussfolgerung lautete jedoch, dass die Ergebnisse einen routinemäßigen Einsatz in der klinischen Praxis zur Abwägung von Rezidiv- gegen Blutungsrisiko nicht stützen [3].

Eine kritische Umsetzungsfrage betrifft den D-Dimer-Assay. Rodger et al. (2018) prüften vier alternative kommerzielle Assays (Innovance, HemosIL, Tina-quant und Liatest) gegen VIDAS an entsprechenden Schwellenwerten. Die Übereinstimmung war für alle schlecht, mit Kappa-Werten zwischen 0,30 und 0,38, und die Schlussfolgerung lautete, dass diese Assays wegen einer inakzeptablen Fehlklassifikation von Frauen in Hoch- bzw. Niedrigrisikogruppen nicht in der HERDOO2-Regel verwendet werden sollten [4]. Die Regel ist damit praktisch an eine bestimmte D-Dimer-Methode gebunden.

Limitationen

HERDOO2 gilt nur für Frauen mit einer ersten nicht provozierten VTE. Männer haben ein höheres Rezidivrisiko, und es ließ sich keine Niedrigrisikosubgruppe identifizieren; sie werden daher unabhängig von der Punktzahl als Hochrisikopatienten geführt [1].

Die Regel gilt nicht nach provozierter VTE oder bei fortbestehendem starkem Risikofaktor. Folgende Patientinnen und Patienten waren in REVERSE II ausgeschlossen, und die Regel darf bei ihnen nicht angewandt werden: Malignität, bekannte Hochrisikothrombophilie (Protein-S-, Protein-C- oder Antithrombinmangel, Antiphospholipidsyndrom, homozygote Faktor-V-Leiden- oder Prothrombingenmutation), mechanische Herzklappe, Vorhofflimmern, Cava-Filter, schwangerschaftsassoziierte VTE sowie geplante Östrogentherapie [1].

Das Fehlen einer unabhängigen externen Validierung ist eine wichtige Limitation. REVERSE II wurde von derselben Forschungsgruppe durchgeführt, die die Regel abgeleitet hat, und keine andere Gruppe hat HERDOO2 prospektiv in einer separaten Kohorte validiert. Die systematischen Übersichten weisen darauf hin, dass dies eine methodische Schwäche darstellt [2, 3].

Die Abhängigkeit von den D-Dimeren ist ein praktischer Engpass. Da nur der VIDAS-Assay bei 250 µg/L validiert ist und andere Assays eine schlechte Übereinstimmung zeigten [4], lässt sich die Regel in Laboren mit anderen Methoden nicht ohne das Risiko einer Fehlklassifikation anwenden. Das begrenzt die Verbreitung, besonders außerhalb größerer Krankenhäuser.

Schließlich beruht die Regel auf einer einzigen D-Dimer-Bestimmung unter laufender Antikoagulation. Hat die Patientin die Behandlung zum Beurteilungszeitpunkt bereits abgesetzt, lassen sich die D-Dimere nicht regelgemäß interpretieren, da die Schwelle für eine Probenentnahme unter aktiver Antikoagulation validiert ist.

Quellen

1. Rodger MA, Le Gal G, Anderson DR et al. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study. BMJ 2017;356:j1065. PMID: 28314711
2. Ensor J, Riley RD, Moore D et al. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open 2016;6:e011190. PMID: 27154483
3. de Winter MA, van Es N, Büller HR et al. Prediction models for recurrence and bleeding in patients with venous thromboembolism: A systematic review and critical appraisal. Thromb Res 2021;199:85-96. PMID: 33485094
4. Rodger MA, Le Gal G, Langlois NJ et al. "HERDOO2" clinical decision rule to guide duration of anticoagulation in women with unprovoked venous thromboembolism. Can I use any d-Dimer? Thromb Res 2018;169:82-86. PMID: 30031290