HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie für die Anthrazyklin-Chemotherapie

Klinischer Hintergrund

Anthrazykline sind ein Eckpfeiler der Behandlung hämatologischer Neoplasien und solider Tumoren, doch die dosisabhängige Kardiotoxizität bleibt eines der häufigsten dosislimitierenden Probleme. Der Mechanismus besteht vor allem in einer oxidativen Schädigung der Kardiomyozyten durch eisenvermittelte Lipidperoxidation, die zu einer progredienten linksventrikulären Dysfunktion und Herzinsuffizienz führen kann, mitunter erst Jahre nach Behandlungsende [1].

Die Entscheidung, der das Instrument dient, betrifft nicht die Frage, ob ein Anthrazyklin gegeben wird, sondern wie engmaschig die Herzfunktion während und nach der Behandlung überwacht wird und ob vor Therapiebeginn eine kardioonkologische Vorstellung erfolgen sollte. Ohne strukturierte Risikobeurteilung wird die Überwachung tendenziell bei tatsächlich gefährdeten Patientinnen und Patienten zu locker und bei Niedrigrisikofällen unnötig aufwendig. Die HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie wurde eigens entwickelt, um diese Beurteilung zu standardisieren und im onkologischen Alltag – und nicht nur an Spezialkliniken – durchführbar zu machen [1].

Berechnung der HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie

Das Instrument wurde 2020 als Positionspapier der Cardio-Oncology Study Group der Heart Failure Association (HFA) der European Society of Cardiology in Zusammenarbeit mit der International Cardio-Oncology Society (ICOS) publiziert [1]. Es ist kein statistisch aus einer definierten Kohorte abgeleitetes Risikomodell, sondern ein expertenkonsensbasiertes Werkzeug, das in einem Workshop mit anschließender Begutachtung durch gut 50 Mitautorinnen und Mitautoren entstand. Es wird als strukturiertes Formblatt für sieben Klassen kardiotoxischer Tumortherapien vorgelegt; die hier gemeinte Variante gilt der Anthrazyklin-Chemotherapie.

Die Beurteilung ist hierarchisch und beruht auf drei Ebenen von Risikofaktoren:

Kriterien für ein sehr hohes Risiko (ein einziges Kriterium stuft die Patientin oder den Patienten unabhängig von der übrigen Punktzahl als sehr hohes Risiko ein):

• Bestehende Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie
• Ausgeprägte Klappenerkrankung
• Früherer Myokardinfarkt oder frühere Koronarrevaskularisation
• Stabile Angina pectoris
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % zum Ausgangszeitpunkt
• Alter ≥80 Jahre
• Frühere Anthrazyklinexposition
• Frühere Bestrahlung der linken Thoraxhälfte oder des Mediastinums

Kriterien für ein hohes Risiko (ein einziges Kriterium stuft als hohes Risiko ein, sofern kein Kriterium für ein sehr hohes Risiko vorliegt):

• Grenzwertige LVEF 50–54 %
• Alter 65–79 Jahre

Diese beiden Faktoren gehen zugleich mit dem Gewicht 2 in die Punktzahl der mittleren Risikofaktoren ein.

Mittlere Risikofaktoren, die bepunktet und summiert werden:

Die Summe der mittleren Risikofaktoren wird als $P_{\text{mittel}}$ bezeichnet; die Klassifikation folgt dieser Logik:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Sehr hoch} & \text{wenn ein Kriterium für sehr hohes Risiko vorliegt} \ \text{Hoch} & \text{wenn ein Kriterium für hohes Risiko vorliegt oder } P_{\text{mittel}} \geq 5 \ \text{Mäßig} & \text{wenn } 2 \leq P_{\text{mittel}} \leq 4 \ \text{Niedrig} & \text{wenn } P_{\text{mittel}} \leq 1 \end{cases}$$

Ein einziges Kriterium für ein sehr hohes Risiko überstimmt jede andere Punktzahl. Darin spiegelt sich, dass diese Zustände für sich genommen eine kardiologische Problematik darstellen, bei der eine Anthrazyklinexposition eine bereits instabile Situation verschlimmern kann und die Entscheidung über die Tumortherapie in einer multidisziplinären Besprechung zwischen Onkologie und Kardiologie fallen sollte [1].

Interpretation in der Praxis

Die Risikokategorie bestimmt die Überwachungsintensität und den Überweisungsweg, nicht die Frage, ob eine Tumortherapie gegeben wird. Die ESC-Leitlinien zur Kardioonkologie von 2022 bauen auf dem HFA-ICOS-Rahmenwerk auf und empfehlen, die Basisbeurteilung bei allen Patientinnen und Patienten vor Beginn einer kardiotoxischen Therapie durchzuführen [3].

Im ursprünglichen Positionspapier wird betont, dass die Entscheidung, eine wirksame Tumortherapie vorzuenthalten, nur bei hohem oder sehr hohem Risiko und nach multidisziplinärer Diskussion unter Aufklärung und Beteiligung der Patientin oder des Patienten getroffen werden darf [1]. Die ESC-Qualitätsindikatoren für die Kardioonkologie unterstreichen zudem, dass die Beteiligung an der Entscheidungsfindung ein Qualitätsmerkmal ist [2].

Validierung und Testgüte

Da das Instrument konsensbasiert und nicht statistisch abgeleitet ist, war die externe Validierung besonders wichtig. Die bislang größte Validierungsstudie ist eine 2025 von Rivero-Santana et al. publizierte Analyse des CARDIOTOX-Registers (NCT02039622) [4]. Sie umfasste 1066 mit Anthrazyklinen behandelte Patientinnen und Patienten, mittleres Alter 54 Jahre, 82 % Frauen, 25 % ab 65 Jahren. Die mediane Nachbeobachtung betrug 55 Monate.

Die Verteilung nach HFA-ICOS lautete: niedriges Risiko 54 %, mäßiges 31 %, hohes 14 %, sehr hohes 1 %. Primärer Endpunkt war eine symptomatische oder mittelschwere bis schwere asymptomatische tumortherapieassoziierte kardiale Dysfunktion (CTRCD). Die Inzidenz stieg stufenweise mit der Risikokategorie; für das sehr hohe Risiko betrug die Hazard Ratio gegenüber dem niedrigen Risiko 28,7 (95 % KI 9,3–88,5). Für die Gesamtmortalität lag die Hazard Ratio im selben Vergleich bei 7,4 (95 % KI 3,2–17,2).

Die Diskrimination für die Vorhersage einer symptomatischen oder mittelschweren bis schweren asymptomatischen CTRCD nach 12 Monaten betrug AUC 0,78 (95 % KI 0,70–0,82) und Unos C-Statistik 0,78 (95 % KI 0,71–0,84). Die Kalibrierung war mit einem Brier-Score von 0,04 (95 % KI 0,03–0,05) gut [4].

Eine kleinere prospektive Multizenterstudie aus Italien von Di Lisi et al. schloss 109 Brustkrebspatientinnen ein, die mit Anthrazyklinen mit oder ohne Trastuzumab behandelt wurden [5]. Die Verteilung betrug 61 mit niedrigem, 37 mit mäßigem, 9 mit hohem und 2 mit sehr hohem Risiko. Die CTRCD-Inzidenz lag bei 100 % in der Gruppe mit sehr hohem Risiko, 55 % bei hohem, 29 % bei mäßigem und 13 % bei niedrigem Risiko. Der Unterschied zwischen den Gruppen war für hohes ($p = 0{,}006$) und sehr hohes Risiko ($p < 0{,}0001$) statistisch signifikant. Die Studie bestätigt damit die Fähigkeit des Instruments, Risikogruppen zu trennen, doch die Kohorte ist klein, besonders in den höheren Risikokategorien.

Zusammenfassend zeigt die verfügbare Validierungsliteratur, dass HFA-ICOS Patientinnen und Patienten mit erhöhtem Risiko gut identifiziert, mit guter Diskrimination und Kalibrierung in der größten Studie. Der sehr kleine Anteil in der Gruppe mit sehr hohem Risiko (unter 1 % in CARDIOTOX) macht die Schätzungen gerade für diese Kategorie trotz hoher Hazard Ratios jedoch unsicher.

Limitationen

Das Instrument entstand durch Expertenkonsens, nicht durch statistische Modellierung an einer Kohorte. Die Bepunktung einzelner Faktoren (1 oder 2 Punkte) und der Schwellenwert von ≥5 für ein hohes Risiko über die mittleren Risikofaktoren sind nicht an Endpunktdaten optimiert, sondern beruhen auf der Experteneinschätzung ihrer relativen Bedeutung. Das ist ein wichtiger Unterschied zu statistisch abgeleiteten Risikomodellen und sollte beim Vergleich mit anderen Instrumenten benannt werden.

Folgende Patientengruppen sind nicht oder nur mit großer Unsicherheit erfasst:

• Kinder und Jugendliche: Das Instrument ist an Erwachsenen validiert. Kinder haben ein anderes Risikoprofil und eine andere Langzeitkardiotoxizität.
• Gleichzeitige Gabe weiterer kardiotoxischer Medikamente: HFA-ICOS hat eigene Formblätter für HER2-gerichtete Therapien, VEGF-Inhibitoren und andere Klassen. Eine Kombinationstherapie, besonders Anthrazyklin gefolgt von Trastuzumab, birgt ein kumulatives Risiko, das das Anthrazyklin-Formblatt allein nicht vollständig erfasst.
• Zustand nach Herztransplantation oder mit mechanischer Kreislaufunterstützung: Diese Fälle sind in der Ableitungsgrundlage nicht abgebildet.

Zudem gilt das Instrument spezifisch für die Anthrazyklin-Chemotherapie. Für andere Therapiemodalitäten wie Immuncheckpoint-Inhibitoren oder die CAR-T-Zelltherapie fehlt die Evidenz dazu, welche Parameter das Risiko vorhersagen; HFA-ICOS darf dafür nicht verwendet werden [1].

Ein häufiger Fehler ist, eine niedrige Risikoeinstufung als Entscheidung gegen eine echokardiographische Verlaufskontrolle zu deuten. Auch Niedrigrisikopatientinnen und -patienten können eine Kardiotoxizität entwickeln, und die Basisuntersuchung hat zudem einen Wert als Referenz für spätere Vergleiche, wenn Symptome auftreten.

Einordnung in die klinische Praxis

Die kardioonkologische Versorgung befindet sich vielerorts im Aufbau, und der Zugang zu strukturierten kardioonkologischen Einheiten variiert zwischen den Krankenhäusern. Die ESC-Leitlinien von 2022 [3] und das HFA-ICOS-Rahmenwerk werden jedoch an den größeren onkologischen Zentren zunehmend umgesetzt. Da nationale Leitlinien fehlen, die von der ESC abweichen, wird empfohlen, das Instrument gemäß den ESC-Leitlinien anzuwenden, mit lokalen Anpassungen der Überweisungswege und der Überwachungsfrequenz je nach Ressourcenlage.

Quellen

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945–1960. PMID: 32463967
2. Lee GA, Aktaa S, Baker E, et al. European Society of Cardiology quality indicators for the prevention and management of cancer therapy-related cardiovascular toxicity in cancer treatment. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2022;9(1):1–12. PMID: 36316010
3. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229–4361. PMID: 36017568
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, et al. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273–284. PMID: 39106857
5. Di Lisi D, Madaudo C, Faro DC, et al. The added value of the HFA/ICOS score in the prediction of chemotherapy-related cardiac dysfunction in breast cancer. J Cardiovasc Med. 2024;25(3):218–224. PMID: 38305134