HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie für HER2-gerichtete Therapien

Klinischer Hintergrund

Die HER2-gerichtete Therapie, insbesondere mit Trastuzumab, ist der Eckpfeiler der adjuvanten und palliativen Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms und des HER2-positiven Magenkarzinoms. Die Behandlung ist wirksam, birgt aber ein bekanntes Risiko für linksventrikuläre Dysfunktion und Herzinsuffizienz, mit einer Inzidenz klinisch relevanter Kardiotoxizität von etwa 5 bis 17 Prozent, je nach Definition, Therapieschema und Nachbeobachtungsdauer [4]. Das Risiko wird durch eine gleichzeitige oder frühere Anthrazyklinexposition, eine Bestrahlung der linken Thoraxhälfte sowie durch bestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren deutlich erhöht.

Die Entscheidung, eine HER2-gerichtete Therapie zu beginnen, ist onkologisch selten schwierig, doch die Frage, wie engmaschig die Herzfunktion überwacht wird und ob vor Beginn eine kardioonkologische Vorstellung erfolgen sollte, erfordert eine strukturierte Risikobeurteilung. Die HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie für HER2-gerichtete Therapien wurde entwickelt, um diesen Bedarf zu decken: Onkologie und Kardiologie ein gemeinsames, standardisiertes Instrument zur Klassifikation des kardiovaskulären Risikos vor Therapiebeginn zu geben und damit die Überwachungsstrategie zu leiten [1].

Berechnung der HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie

Das Instrument ist ein konsensbasiertes Formblatt zur Risikostratifizierung, erstellt von der Cardio-Oncology Study Group der Heart Failure Association der ESC in Zusammenarbeit mit der International Cardio-Oncology Society [1]. Es wurde 2020 als Positionspapier publiziert und umfasst sieben Klassen kardiotoxischer Tumortherapien, darunter die HER2-gerichtete Therapie. Anders als bei einem statistisch abgeleiteten Risikomodell beruht die Punktvergabe auf Expertenkonsens und einer strukturierten Sichtung der vorhandenen Evidenz zum Beitrag jedes Risikofaktors zur kardiovaskulären Toxizität.

Die Beurteilung erfolgt auf drei Ebenen:

Sehr hohes Risiko. Die folgenden Kriterien sind binär und stufen die Patientin oder den Patienten unabhängig von der übrigen Punktzahl als sehr hohes Risiko ein:

• Bestehende Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie
• Frühere trastuzumabbedingte Kardiotoxizität
• Früherer Myokardinfarkt oder frühere Bypassoperation
• Stabile Angina pectoris
• Ausgeprägte Klappenerkrankung
• LVEF unter 50 Prozent zum Ausgangszeitpunkt
• Alter 80 Jahre oder älter

Hohes Risiko. Die folgenden Kriterien sind binär und stufen als hohes Risiko ein, sofern kein Kriterium für ein sehr hohes Risiko vorliegt:

• Grenzwertige LVEF 50 bis 54 Prozent
• Arrhythmie
• Erhöhtes Troponin zum Ausgangszeitpunkt
• Erhöhtes BNP oder NT-proBNP zum Ausgangszeitpunkt
• Alter 65 bis 79 Jahre
• Frühere (weiter zurückliegende) Anthrazyklinexposition
• Frühere Bestrahlung der linken Thoraxhälfte oder des Mediastinums

Punktzahl der mittleren Risikofaktoren. Die folgenden Faktoren erhalten je 1 Punkt:

• Hypertonie
• Diabetes mellitus
• Chronische Nierenerkrankung
• Anthrazyklin kurz vor Beginn der HER2-gerichteten Therapie
• Aktuelles Rauchen oder relevante Raucheranamnese
• Adipositas (BMI über 30 kg/m²)

Die Gesamtklassifikation berechnet sich nach:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Sehr hoch} & \text{wenn ein Kriterium für sehr hohes Risiko vorliegt} \ \text{Hoch} & \text{wenn ein Kriterium für hohes Risiko vorliegt oder die mittlere Punktzahl} \geq 5 \text{ beträgt} \ \text{Mäßig} & \text{wenn die mittlere Punktzahl 2 bis 4 beträgt} \ \text{Niedrig} & \text{wenn die mittlere Punktzahl 0 oder 1 beträgt} \end{cases}$$

Ein einziges Kriterium für ein sehr hohes Risiko überstimmt jede andere Punktzahl. Ebenso überstimmt ein Kriterium für ein hohes Risiko die auf den mittleren Risikofaktoren beruhende Einstufung. Die Punktzahl der mittleren Risikofaktoren wird nur dann ausschlaggebend, wenn keine binären Kriterien für hohes oder sehr hohes Risiko vorliegen.

Interpretation in der Praxis

Die Risikokategorie entscheidet nicht darüber, ob eine HER2-gerichtete Therapie gegeben wird, sondern wie überwacht wird und ob eine kardioonkologische Vorstellung angezeigt ist. Die ESC-Leitlinien zur Kardioonkologie von 2022 geben für die Basisbeurteilung mit HFA-ICOS vor einer kardiotoxischen Tumortherapie eine Klasse-I-Empfehlung [5].

Wer zum Ausgangszeitpunkt eine LVEF unter 50 Prozent hat, fällt automatisch in die Kategorie sehr hohes Risiko. Das bedeutet nicht, dass Trastuzumab kontraindiziert ist, erfordert aber, dass vor Beginn eine Kardiologin oder ein Kardiologe einbezogen wird und ein Plan für eine mögliche Herzinsuffizienztherapie und eine intensivierte Überwachung vorliegt [1, 5].

Validierung und Testgüte

HFA-ICOS ist ein konsensbasiertes Instrument und hat keine Ableitungskohorte im herkömmlichen Sinn. Die Validität stützt sich daher auf externe Validierungen in unabhängigen Kohorten.

Die bislang größte Validierung betrifft Anthrazykline, nicht die HER2-gerichtete Therapie. Rivero-Santana et al. validierten den HFA-ICOS-Score im CARDIOTOX-Register an 1066 mit Anthrazyklinen behandelten Patientinnen und Patienten [2]. Primärer Endpunkt war eine symptomatische oder mittelschwere bis schwere asymptomatische tumortherapieassoziierte kardiale Dysfunktion (CTRCD). Die AUC für die Vorhersage dieses Endpunkts nach 12 Monaten betrug 0,78 (95 Prozent KI 0,70 bis 0,82), Unos C-Statistik 0,78 (95 Prozent KI 0,71 bis 0,84). Die Kalibrierung war mit einem Brier-Score von 0,04 gut. Personen mit sehr hohem Risiko hatten gegenüber Niedrigrisikopatienten eine HR von 28,74 (95 Prozent KI 9,33 bis 88,5) für eine CTRCD.

Für BCR-ABL-Inhibitoren (Nilotinib) zeigten Fernando et al. in einer Kohorte von 229 Patientinnen und Patienten, dass HFA-ICOS gut zwischen den Risikokategorien diskriminierte: Kardiovaskuläre Ereignisse traten bei 11,2 Prozent im niedrigen, 28,2 Prozent im mäßigen und 32,4 Prozent im hohen/sehr hohen Risiko auf [3]. Die HR für hohes/sehr hohes gegenüber niedrigem Risiko betrug 3,57 (95 Prozent KI 1,77 bis 7,20).

Die spezifische Validierung des HER2-Profils ist begrenzter. Eine Übersicht von 2025 hält fest, dass Validierungen für Anthrazykline, HER2-gerichtete Therapien und BCR-ABL-Inhibitoren durchgeführt wurden, publizierte Daten speziell für HER2 aber spärlich sind [6]. Eine chinesische retrospektive Kohortenstudie mit 600 Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom unter Trastuzumab bestätigt jedoch die Risikofaktoren, auf denen HFA-ICOS beruht: Alter über 60 Jahre, erhöhtes NT-proBNP zum Ausgangszeitpunkt, Anthrazyklintherapie und Thoraxbestrahlung waren unabhängige Prädiktoren einer Kardiotoxizität, mit einer Inzidenz von 16,7 Prozent bei einer medianen Nachbeobachtung von 3,6 Jahren [4].

Zusammenfassend wird die Grundstruktur des Instruments durch externe Daten gestützt, doch die direkte Evidenz für die prädiktive Leistung des HER2-Profils (c-Statistik, Kalibrierung) ist schwächer als für das Anthrazyklinprofil.

Limitationen

Das Instrument ist für Patientinnen und Patienten vor Beginn einer HER2-gerichteten Therapie gedacht und setzt voraus, dass eine Basisuntersuchung mit Echokardiographie, EKG und Biomarkern (Troponin, BNP/NT-proBNP) erfolgt ist. Ohne diese Daten lassen sich mehrere der binären Hochrisikokriterien nicht beurteilen, und die Punktzahl wird bedeutungslos.

Der Score soll die Überwachungsintensität und die Überweisungswege leiten, nicht den Verzicht auf eine wirksame Tumortherapie begründen. Bei hohem oder sehr hohem Risiko sollte eine multidisziplinäre Diskussion erfolgen, doch die Entscheidung, eine Tumortherapie zu modifizieren oder aufzuschieben, liegt bei der behandelnden Onkologie in Abstimmung mit der Kardiologie [1, 5].

Das Instrument erfasst kein dynamisches Risiko. Wer zum Ausgangszeitpunkt als niedriges Risiko eingestuft wird, kann früh im Behandlungsverlauf eine subklinische kardiale Dysfunktion entwickeln; die Basispunktzahl ersetzt keine laufende Überwachung mit Echokardiographie und Biomarkern. Der globale longitudinale Strain (LVGLS) geht nicht in die Bewertung ein, doch die Daten zeigen, dass eine relative Abnahme des LVGLS um mehr als 15 Prozent gegenüber dem Ausgangswert ein starker Frühmarker einer künftigen Kardiotoxizität ist, der der LVEF als alleinigem Maß überlegen ist [4].

Konsensbasierte Instrumente haben eine grundsätzliche Schwäche: Die Gewichte sind nicht statistisch abgeleitet. Dass ein Alter von 65 bis 79 Jahren automatisch ein hohes Risiko ergibt, kann kardiovaskulär ansonsten gesunde Personen überstratifizieren, besonders in Populationen, in denen das HER2-positive Mammakarzinom jüngere Frauen betrifft. Umgekehrt kann jemand mit mehreren mittleren Risikofaktoren, die zusammen 4 Punkte ergeben, als mäßiges Risiko eingestuft werden, obwohl das Gesamtrisikoprofil klinisch eine engmaschigere Überwachung rechtfertigen könnte.

Quellen

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, et al. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273-284. PMID: 39106857
3. Fernando F, Andres MS, Claudiani S, et al. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardio-oncology. 2024;10:45. PMID: 39010172
4. Xia M, Ding S, Wang X, et al. Comprehensive risk profiling and long-term cardiovascular toxicity in HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab. Front Oncol. 2025;15:480898. PMID: 41404068
5. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568
6. Tong J, Senechal I, Ramalingam S, et al. Risk Assessment Prior to Cardiotoxic Anticancer Therapies in 7 Steps. Br J Hosp Med. 2025;86(1):1-21. PMID: 39862029