HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie für Multitarget-Tyrosinkinaseinhibitoren bei CML

Klinischer Hintergrund

BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren haben die chronische myeloische Leukämie (CML) von einer tödlichen in eine chronische Erkrankung mit nahezu normaler Lebenserwartung verwandelt, doch die Therapie ist lebenslang und birgt ein nicht zu vernachlässigendes Risiko kardiovaskulärer Toxizität. Besonders Nilotinib und Ponatinib sind mit arteriellen Thrombosen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und QT-Verlängerung assoziiert, während Dasatinib Pleuraergüsse und eine pulmonale Hypertonie verursachen kann [1,2]. In der ENESTnd-Studie betrug die Rate kardiovaskulärer Ereignisse nach 10 Jahren Nachbeobachtung 16 bzw. 24 Prozent für Nilotinib 300 mg und 400 mg zweimal täglich, gegenüber 3,6 Prozent für Imatinib [2].

Die klinische Herausforderung besteht darin zu entscheiden, wer die Therapie mit minimaler Überwachung beginnen kann und wer eine intensivierte kardiale Nachsorge oder eine kardioonkologische Vorstellung benötigt. Die ESC-Leitlinien zur Kardioonkologie von 2022 geben eine Klasse-I-Empfehlung für eine Basisbeurteilung des kardiovaskulären Risikos vor einer Therapie mit BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren der zweiten und dritten Generation [2,3]. Die HFA-ICOS-Basisbeurteilung wurde entwickelt, um diese Beurteilung zu standardisieren und eine gemeinsame Terminologie für die Risikokommunikation zwischen Hämatologie und Kardiologie zu schaffen.

Berechnung der HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie

Das Instrument wurde 2020 als Positionspapier der Heart Failure Association (HFA) der ESC in Zusammenarbeit mit der International Cardio-Oncology Society (ICOS) publiziert [1]. Anders als statistisch abgeleitete Risikomodelle beruht das HFA-ICOS-Profil auf Expertenkonsens und nicht auf einer formalen Ableitungskohorte. Eine Arbeitsgruppe stellte die Evidenz zu Risikofaktoren kardiovaskulärer Toxizität für jede Therapieklasse zusammen und formulierte anschließend im Konsensverfahren die Formblätter [1].

Die Berechnung verbindet drei logische Ebenen. Bestimmte Kriterien stufen unmittelbar als sehr hohes bzw. hohes Risiko ein, unabhängig von der Punktsumme. Die übrigen Faktoren sind mittlere Risikofaktoren mit einem Gewicht von 1 oder 2 Punkten, die zu einer mittleren Punktzahl summiert werden. Die Gesamtklassifikation lautet:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Sehr hoch} & \text{wenn ein Kriterium für sehr hohes Risiko vorliegt} \ \text{Hoch} & \text{wenn ein Kriterium für hohes Risiko vorliegt oder } S_{\text{mittel}} \geq 5 \ \text{Mäßig} & \text{wenn } 2 \leq S_{\text{mittel}} \leq 4 \ \text{Niedrig} & \text{wenn } S_{\text{mittel}} \leq 1 \end{cases}$$

wobei $S_{\text{mittel}}$ die Summe der gewichteten mittleren Risikofaktoren ist. Zu den Kriterien für ein sehr hohes Risiko zählen unter anderem eine frühere arterielle Thrombose unter laufender TKI-Therapie, Herzinsuffizienz oder systolische linksventrikuläre Dysfunktion, pulmonal arterielle Hypertonie, eine LVEF unter 50 Prozent zum Ausgangszeitpunkt und ein QTc über 480 ms. Zu den Kriterien für ein hohes Risiko zählen arterielle Gefäßerkrankung, ein auffälliger Knöchel-Arm-Index, ein 10-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen über 20 Prozent und ein Alter ab 75 Jahren. Die mittleren Risikofaktoren umfassen Altersintervalle, Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen, Adipositas, chronische Nierenerkrankung, Arrhythmie, venöse Thromboembolie und ein verlängertes QTc-Intervall, mit differenzierter Gewichtung [1].

Interpretation in der Praxis

Die Risikoklasse leitet zwei Entscheidungen: ob eine kardioonkologische Überweisung angezeigt ist und wie engmaschig die Herzfunktion während der Behandlung überwacht wird [1].

Zu betonen ist – wie es das HFA-ICOS-Positionspapier ausdrücklich tut –, dass niemandem eine wirksame Tumortherapie allein aufgrund der Risikoklasse verwehrt werden soll und dass die Entscheidung in einer multidisziplinären Diskussion zu fallen hat [1].

Validierung und Testgüte

Ein zentrales Problem ist, dass das HFA-ICOS-Profil auf Expertenkonsens und nicht auf einer statistischen Ableitungskohorte beruht. Die externe Validierung ist daher besonders wichtig, und für BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren ist sie begrenzt.

Die bislang einzige speziell für BCR-ABL-TKI publizierte Validierung ist eine Einzelzentrumsstudie des Imperial College Healthcare NHS Trust in London mit 229 CML-Patientinnen und -Patienten unter Nilotinib zwischen 2006 und 2021 [2]. Das Medianalter bei Behandlungsbeginn betrug 49 Jahre, die Hälfte waren Männer. Die Gesamtinzidenz kardiovaskulärer Ereignisse lag bei 20,9 Prozent bei einer medianen Behandlungsdauer von 34,4 Monaten. HFA-ICOS klassifizierte gut: Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse stieg von 11,2 Prozent bei niedrigem Risiko auf 28,2 Prozent bei mäßigem (HR 2,51, 95 Prozent KI 1,17 bis 5,66) und 32,4 Prozent bei hohem/sehr hohem Risiko (HR 3,57, 95 Prozent KI 1,77 bis 7,20). Für ischämische Ereignisse betrugen die entsprechenden Werte 5,2, 17,9 bzw. 21,6 Prozent, mit einer HR von 3,9 (95 Prozent KI 1,91 bis 7,89) für hohes/sehr hohes Risiko [2]. Die Studie war retrospektiv und beschränkte sich auf einen TKI (Nilotinib); QTc-Daten zum Ausgangszeitpunkt fehlten, was die Risikoklassifikation beeinflusst haben kann.

Eine systematische Übersicht und Metaanalyse von 2025 identifizierte HFA-ICOS als das am häufigsten validierte Instrument für die tumortherapieassoziierte kardiale Dysfunktion, mit 11 externen Validierungen [4]. Insgesamt zeigte das Instrument jedoch eine suboptimale Testgüte. In der größten Validierungskohorte, die die Anthrazyklintherapie betraf (CARDIOTOX-Register, 1066 Patientinnen und Patienten), wurde eine AUC von 0,78 für eine symptomatische oder mittelschwere bis schwere asymptomatische kardiale Dysfunktion nach 12 Monaten berichtet; diese Studie schloss jedoch keine BCR-ABL-TKI ein [4]. Eine gepoolte Analyse externer Validierungen, überwiegend bei Brustkrebspatientinnen unter anti-HER2-gerichteter Therapie, ergab eine zusammengefasste C-Statistik von 0,60 (95 Prozent KI 0,52 bis 0,68) [4]. Die Kalibrierung war durchgehend unbefriedigend: Das Instrument unterschätzte das Risiko, und die beobachteten Ereignisraten überstiegen in allen Risikoklassen die erwarteten. In der Brustkrebskohorte betrugen die beobachteten Raten 12 Prozent bei niedrigem Risiko (erwartet unter 2 Prozent), 15 Prozent bei mäßigem (erwartet 2 bis 9 Prozent), 25 Prozent bei hohem (erwartet 10 bis 19 Prozent) und 41 Prozent bei sehr hohem Risiko (erwartet 20 Prozent oder mehr) [4]. Die Unterschätzung war am ausgeprägtesten, wenn leichte Formen der kardialen Dysfunktion als Endpunkt eingeschlossen wurden.

Limitationen

Die wichtigste Limitation ist, dass das Instrument konsensbasiert und nicht statistisch abgeleitet ist. Punktgewichte und Schwellen beruhen auf Experteneinschätzung und nicht auf einer empirischen Optimierung gegen einen Endpunkt in einer Kohorte. Die einzige spezifische Validierung für BCR-ABL-TKI umfasst allein Nilotinib und stammt aus einem einzelnen Zentrum mit retrospektivem Design [2]. Für Ponatinib, das unter den BCR-ABL-TKI die höchste kardiovaskuläre Toxizität aufweist, fehlt eine spezifische Validierung.

In der Nilotinib-Validierung fehlten QTc-Daten zum Ausgangszeitpunkt, sodass eine der wenigen Variablen, die 2 Punkte in der mittleren Punktzahl ergeben können, nicht vollständig geprüft wurde [2]. Die systematische Übersicht fand, dass nahezu alle Validierungen ein hohes Bias-Risiko aufwiesen und dass die Kalibrierung durchgehend unbefriedigend war, mit systematischer Risikounterschätzung [4].

Das Instrument erfasst kein dynamisches Risiko. Wer zum Ausgangszeitpunkt als niedriges Risiko eingestuft wurde, kann durch neu auftretende Ereignisse im Behandlungsverlauf, etwa eine neu aufgetretene Hypertonie oder Arrhythmie, um eine oder zwei Klassen hochgestuft werden. Das Risiko sollte daher bei jedem klinischen Kontakt und nicht nur zu Behandlungsbeginn neu bewertet werden.

Die häufigste Fehlanwendung besteht darin, eine hohe Risikoklasse als Grund zu deuten, auf eine wirksame Tumortherapie zu verzichten. HFA-ICOS ist ein Instrument zur Priorisierung von Überwachung und Risikoreduktion und nicht dazu gedacht, eine onkologische Therapie zu kontraindizieren [1].

Quellen

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Fernando F, Andres MS, Claudiani S et al. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardiooncology. 2024;10(1):42. PMID: 39010172
3. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568
4. Gomes C, Geels J, Debray TPA et al. Risk prediction models for cancer therapy related cardiac dysfunction in patients with cancer and cancer survivors: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2025;390:e084062. PMID: 40987514