HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie für Myelomtherapien

Klinischer Hintergrund

Proteasominhibitoren und immunmodulierende Substanzen bilden das Rückgrat der modernen Myelomtherapie, doch beide Substanzklassen bergen ein erhebliches Risiko kardiovaskulärer Komplikationen: Herzinsuffizienz, Arrhythmien, Thromboembolien und ischämische Ereignisse. Carfilzomib hat ein besonders ungünstiges Sicherheitsprofil mit häufigerer Kardiotoxizität als Bortezomib [2]. Zugleich sind Myelompatientinnen und -patienten oft älter und weisen eine hohe Komorbidität in Form von kardiovaskulärer Erkrankung, Niereninsuffizienz und Amyloidose auf, was die individuelle Risikobeurteilung vor Therapiebeginn komplex macht.

Die HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie für Myelomtherapien wurde entwickelt, um einen konkreten Bedarf zu decken: das Fehlen eines standardisierten Instruments zur kardiovaskulären Risikostratifizierung vor Beginn einer kardiotoxischen Tumortherapie [1]. Das Instrument soll nicht darüber entscheiden, ob eine Tumortherapie gegeben wird, sondern leiten, wie engmaschig die Herzfunktion überwacht werden sollte und ob eine kardioonkologische Überweisung angezeigt ist. Die ESC-Leitlinien zur Kardioonkologie von 2022 haben das Formblatt in ihre Empfehlungen zur Basisbeurteilung aufgenommen [4].

Berechnung der HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie

Das Instrument ist eine hierarchische Risikoklassifikation und keine summierte Punkteskala im herkömmlichen Sinn. Die Risikofaktoren sind in drei Ebenen gegliedert: sehr hohes Risiko, hohes Risiko und mittleres Risiko. Die mittleren Risikofaktoren werden nach Vorgabe mit 1 oder 2 Punkten gewichtet. Die Gesamtrisikokategorie ergibt sich nach folgendem Algorithmus:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Sehr hoch} & \text{wenn ein Kriterium für sehr hohes Risiko vorliegt} \ \text{Hoch} & \text{wenn ein Kriterium für hohes Risiko vorliegt oder die mittlere Punktzahl} \geq 5 \ \text{Mäßig} & \text{wenn die mittlere Punktzahl} = 2\text{--}4 \ \text{Niedrig} & \text{wenn die mittlere Punktzahl} = 0 \text{ oder } 1 \end{cases}$$

Sehr hohes Risiko (ein einzelnes Kriterium stuft unabhängig von den übrigen Faktoren als sehr hohes Risiko ein):

• Bestehende Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie
• Frühere proteasominhibitorbedingte Kardiotoxizität
• Venöse Thrombose (TVT oder Lungenembolie)
• Kardiale Amyloidose
• Arterielle Gefäßerkrankung (ischämische Herzerkrankung, frühere PCI/CABG, stabile Angina pectoris, TIA, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit)
• Frühere kardiovaskuläre Toxizität immunmodulierender Substanzen

Hohes Risiko (ein Kriterium stuft als hohes Risiko ein, sofern kein Kriterium für ein sehr hohes Risiko vorliegt):

• LVEF <50 % zum Ausgangszeitpunkt
• Erhöhtes BNP oder NT-proBNP zum Ausgangszeitpunkt
• Alter ≥75 Jahre
• Frühere Anthrazyklinexposition

Mittlere Risikofaktoren (mit 1 oder 2 Punkten gewichtet; die Summe entscheidet über niedriges, mäßiges oder hohes Risiko, sofern kein Kriterium für hohes oder sehr hohes Risiko vorliegt):

Das Formblatt wurde nicht aus einer prospektiven Kohorte mit statistischer Modellierung abgeleitet, sondern in einem Expertenkonsensverfahren bei einem Workshop der Cardio-Oncology Study Group der Heart Failure Association (HFA) der ESC in Zusammenarbeit mit der International Cardio-Oncology Society (ICOS) erarbeitet [1]. Die Risikofaktoren wurden anhand der verfügbaren Evidenz dafür ausgewählt, dass jeder Parameter zum künftigen kardiovaskulären Risiko beiträgt und seine Aufnahme rechtfertigt. Das Formblatt gilt für Patientinnen und Patienten, die mit Proteasominhibitoren (Bortezomib, Carfilzomib) oder immunmodulierenden Substanzen (Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid) bei Myelom oder primärer Amyloidose behandelt werden sollen.

Interpretation in der Praxis

Die Risikokategorie übersetzt sich gemäß der Anlage des Formblatts in konkretes Vorgehen [1, 4]:

Eine zentrale Botschaft des Grunddokuments lautet, dass die Identifikation eines hohen oder sehr hohen Risikos nicht dazu führen soll, eine wirksame Tumortherapie vorzuenthalten, sondern dazu, das kardiovaskuläre Risiko zu optimieren und die Überwachung zu intensivieren [1]. Die Entscheidung, auf eine weniger kardiotoxische Alternative zu wechseln, sollte erst nach multidisziplinärer Diskussion zwischen Hämatologie und Kardiologie fallen, in der Wirksamkeit gegen Sicherheit abgewogen wird.

Validierung und Testgüte

Da das Formblatt auf Expertenkonsens und nicht auf einer abgeleiteten Kohorte beruht, fehlen ursprüngliche Werte für Diskrimination und Kalibrierung als Vergleichsmaßstab. Zwei externe Validierungsstudien wurden jedoch publiziert.

Ho et al. (2026) untersuchten das Formblatt in einer retrospektiven Kohorte von 419 Myelompatientinnen und -patienten (mittleres Alter 68 Jahre, 52,5 % Männer), die zwischen 2012 und 2023 in Hongkong mit Proteasominhibitoren oder immunmodulierenden Substanzen behandelt wurden [3]. Sie wurden als niedriges Risiko (n = 184), mäßiges Risiko (n = 150) und kombiniert hohes/sehr hohes Risiko (n = 85) klassifiziert. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 35 Monaten betrug die kumulative 3-Jahres-Inzidenz einer Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz 4,3 % in der Niedrigrisikogruppe, 11,1 % in der mäßigen und 28,3 % in der hohen/sehr hohen Risikogruppe (Log-Rank p < 0,001). Die c-Statistik des Formblatts lag bei 0,706 (95 % KI 0,63 bis 0,78). In einem multivariablen Fine-Gray-Modell waren eine vorbestehende Herzinsuffizienz (SHR 3,96), Vorhofflimmern (SHR 2,30) und eine chronische Nierenerkrankung (SHR 4,34) die stärksten einzelnen Prädiktoren. Gegenüber dem niedrigen Risiko hatte die mäßige Gruppe eine SHR von 2,29 und die hohe/sehr hohe Gruppe eine SHR von 6,39 für eine Aufnahme wegen Herzinsuffizienz.

Pons-Fuster et al. (2026) validierten das Formblatt in einer kleineren retrospektiven Einzelzentrumskohorte mit 98 Patientinnen und Patienten mit Myelom oder primärer Amyloidose unter Proteasominhibitoren in Spanien von 2019 bis 2024 [2]. Kardiovaskuläre Ereignisse traten bei 22,5 % auf. Das ursprüngliche HFA-ICOS-Formblatt zeigte mit einer AUC von 0,66 eine mäßige Diskrimination und eine Sensitivität von nur 50 %, bei häufiger Risikoüberklassifikation. Die Carfilzomibexposition (HR 4,68, 95 % KI 1,47 bis 14,90) und ein erhöhtes NT-proBNP vor Zyklus 2 (>300 pg/mL; HR 3,13, 95 % KI 1,10 bis 8,93) waren unabhängige Prädiktoren. Ein explorativ modifiziertes Modell, das diese Parameter einbezog und die Altersgrenze auf ≥65 Jahre anpasste, verbesserte die Diskrimination auf eine AUC von 0,72 und die Sensitivität auf 90,9 %; dieses Modell ist jedoch hypothesengenerierend und bedarf einer externen Validierung.

Zusammenfassend zeigt die größere Kohorte [3], dass das Formblatt insgesamt eine akzeptable Fähigkeit zur Risikostratifizierung besitzt (c-Statistik etwa 0,71), mit einer klaren Abstufung der Endpunkte über die Risikokategorien hinweg. Die kleinere Kohorte [2] weist darauf hin, dass die Sensitivität begrenzt sein kann und dass die Risikoüberklassifikation ein Problem darstellt, besonders bei leichten NT-proBNP-Erhöhungen, die bei Myelompatientinnen und -patienten mit Niereninsuffizienz oder hohem Alter häufig sind.

Limitationen

Das Formblatt gilt ausschließlich für Patientinnen und Patienten, die mit Proteasominhibitoren oder immunmodulierenden Substanzen bei Myelom oder verwandten Plasmazellerkrankungen behandelt werden sollen. Es darf nicht auf andere Tumortherapien angewandt werden; HFA-ICOS hat eigene Formblätter für Anthrazykline, HER2-gerichtete Therapien, VEGF-Inhibitoren, Kinaseinhibitoren bei CML, RAF/MEK-Inhibitoren und die Androgendeprivationstherapie [1].

Das Instrument ist konsensbasiert und nicht statistisch abgeleitet, sodass Punktvergabe und Gewichte auf Experteneinschätzung und nicht auf empirisch bestimmten Odds Ratios beruhen. Damit besteht das Risiko sowohl einer Über- als auch einer Unterklassifikation, was die externe Validierung ebenfalls gezeigt hat [2].

Einige besondere Fallstricke:

• NT-proBNP zum Ausgangszeitpunkt ist ein Zweipunktfaktor der mittleren Ebene und bei ausgeprägter Erhöhung ein Kriterium für ein hohes Risiko; leichte Erhöhungen sind beim Myelom jedoch häufig, bedingt durch Niereninsuffizienz, Alter und Amyloidose, was zu einer Risikoüberklassifikation führen kann [2]. Pons-Fuster et al. fanden, dass ein höherer Schwellenwert (>300 pg/mL) und eine Messung vor Zyklus 2 kardiovaskuläre Ereignisse besser vorhersagten als der Ausgangswert [2].
• Die kardiale Amyloidose stuft als sehr hohes Risiko ein, kann aber subklinisch verlaufen und erfordert zur Sicherung eine spezifische Abklärung (Kardio-MRT, Knochenmarkbiopsie, SAP-Szintigraphie). Ein Verdacht ohne Bestätigung sollte mit Zurückhaltung behandelt werden.
• Carfilzomib ist keine eigene Variable des Formblatts, obwohl es ein deutlich höheres Kardiotoxizitätsrisiko trägt als Bortezomib [2]. Das Formblatt behandelt alle Proteasominhibitoren gleich, was das Risiko bei geplanter Carfilzomibtherapie unterschätzen kann.
• Eine frühere Anthrazyklinexposition ist ein Kriterium für ein hohes Risiko, doch das Formblatt berücksichtigt die kumulative Dosis nicht, die für das tatsächliche Risiko entscheidend ist.
• Das Formblatt ist für die Basisbeurteilung gedacht und erfasst keine dynamischen Veränderungen während der Behandlung. Wer zum Ausgangszeitpunkt als niedriges Risiko eingestuft wird, kann im Verlauf eine Kardiotoxizität entwickeln und sollte bei neuen Symptomen oder Biomarkerveränderungen neu beurteilt werden.

Quellen

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Pons-Fuster E, Riquelme-Perez A, Shumbar V, et al. Validation and Exploratory Refinement of the HFA-ICOS Score for Cardiovascular Risk in Proteasome Inhibitor-Treated Multiple Myeloma: Single-Center Retrospective Study. Cancers. 2026;18(12):1924. PMID: 42352458
3. Ho MH, Leung C, Leung CY, et al. The clinical utility of the HFA-ICOS risk proforma for predicting heart failure hospitalization in a real-world cohort of multiple myeloma patients. BMC Cardiovasc Disord. 2026;26:493. PMID: 42035004
4. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568