HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie für die kombinierte RAF- und MEK-Inhibitor-Therapie

Klinischer Hintergrund

Die kombinierte Behandlung mit RAF-Inhibitoren (Dabrafenib, Vemurafenib) und MEK-Inhibitoren (Trametinib, Cobimetinib) ist beim BRAF-V600-mutierten Melanom und bei einer wachsenden Zahl weiterer Tumorentitäten etabliert. Die Therapie birgt ein nicht zu vernachlässigendes Risiko kardiovaskulärer Toxizität, vor allem eine LVEF-Abnahme, Hypertonie und arterielle Ereignisse. Die Wahrscheinlichkeit einer Toxizität variiert jedoch stark zwischen den Behandelten und hängt von bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren, früherer kardiotoxischer Exposition und dem Alter ab. Ohne strukturierte Basisbeurteilung droht Hochrisikopatientinnen und -patienten eine zu geringe Überwachung, während Niedrigrisikofälle unnötig überdiagnostiziert werden. Die HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie wurde von der Heart Failure Association (HFA) der European Society of Cardiology (ESC) in Zusammenarbeit mit der International Cardio-Oncology Society (ICOS) erarbeitet, um vor Beginn einer kardiotoxischen Tumortherapie eine einheitliche und praktisch anwendbare Risikostratifizierung zu ermöglichen [1]. Für RAF- und MEK-Inhibitoren dient sie als Entscheidungshilfe für die Überwachungsintensität und die kardioonkologische Überweisung.

Berechnung der HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie

Das Instrument hat eine dreiteilige Struktur: kategoriale Kriterien für ein sehr hohes bzw. hohes Risiko sowie eine Punktsumme für die mittleren Risikofaktoren.

Ein sehr hohes Risiko liegt vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: bestehende Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie, früherer Myokardinfarkt oder frühere Bypassoperation, stabile Angina pectoris, ausgeprägte Klappenerkrankung oder frühere Anthrazyklinexposition. Jedes dieser Kriterien überstimmt die Punktsumme und stuft unmittelbar als sehr hohes Risiko ein.

Ein hohes Risiko liegt vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: grenzwertige LVEF 50–54 %, erhöhtes Troponin zum Ausgangszeitpunkt, erhöhtes BNP oder NT-proBNP zum Ausgangszeitpunkt, Hypertonie oder frühere Bestrahlung der linken Thoraxhälfte oder des Mediastinums. Diese Kriterien sind in der Punktsumme mit 2 Punkten gewichtet.

Die Punktzahl der mittleren Risikofaktoren ergibt sich als Summe von sechs Faktoren zu je 1 Punkt:

$$\text{Mittlere Punktzahl} = x_{\text{Arrhythmie}} + x_{\text{Alter} \geq 65,\text{Jahre}} + x_{\text{Diabetes}} + x_{\text{chronische Nierenerkrankung}} + x_{\text{Rauchen}} + x_{\text{Adipositas}}$$

wobei jedes $x_i \in {0, 1}$ ist (0 = nein, 1 = ja). Die maximale mittlere Punktzahl beträgt 6. Die Gesamtrisikoklasse ergibt sich nach:

$$\text{Risikoklasse} = \begin{cases} \text{Sehr hoch} & \text{wenn ein Kriterium für sehr hohes Risiko vorliegt} \ \text{Hoch} & \text{wenn ein Kriterium für hohes Risiko vorliegt oder die mittlere Punktzahl} \geq 5 \ \text{Mäßig} & \text{wenn die mittlere Punktzahl} \in [2,4] \ \text{Niedrig} & \text{wenn die mittlere Punktzahl} \leq 1 \end{cases}$$

Das Formblatt ist konsensbasiert und nicht durch statistische Modellierung aus einer Patientenkohorte abgeleitet. Es wurde von einer Expertengruppe der HFA-ESC und der ICOS auf Grundlage einer systematischen Sichtung der verfügbaren Evidenz zu kardiovaskulären Risikofaktoren unter Tumortherapie erarbeitet und 2020 als Positionspapier publiziert [1]. Die ESC-Leitlinien zur Kardioonkologie von 2022 empfehlen eine strukturierte Basisrisikobeurteilung mit HFA-ICOS für alle, die Tumormedikamente mit bekannter Kardiotoxizität erhalten sollen [2].

Interpretation in der Praxis

Die Risikoklasse leitet zwei Entscheidungen: die Intensität der kardialen Überwachung während der Behandlung und die Frage, ob eine kardioonkologische Überweisung angezeigt ist. Das konkrete Überwachungsschema ist an die jeweilige Therapie und die lokalen Behandlungspfade anzupassen.

Wer wegen einer bestehenden Herzinsuffizienz als sehr hohes Risiko eingestuft wird, sollte nicht automatisch auf eine wirksame Tumortherapie verzichten müssen. Die Entscheidung, eine Tumortherapie zu modifizieren oder zu verzögern, sollte in einer multidisziplinären Absprache zwischen Onkologie und Kardiologie fallen, in der der Behandlungsnutzen gegen das kardiovaskuläre Risiko abgewogen wird [1].

Validierung und Testgüte

Das HFA-ICOS-Formblatt wurde für einige Klassen von Tumortherapien extern validiert, nicht jedoch speziell für die kombinierte RAF- und MEK-Inhibitor-Therapie.

In einer Einzelzentrumsstudie des Imperial College Healthcare NHS Trust in London wurde das HFA-ICOS-Ausgangsrisiko für 229 Patientinnen und Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie berechnet, die zwischen 2006 und 2021 mit Nilotinib (einem BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitor) behandelt wurden [3]. Das Medianalter bei Behandlungsbeginn betrug 49 Jahre, 49,7 % waren Männer. Die mediane Behandlungsdauer lag bei 34,4 Monaten, die mediane Nachbeobachtung bei 62,9 Monaten. Primärer Endpunkt waren alle kardiovaskulären Ereignisse unter Nilotinib, die bei 20,9 % auftraten. Die Inzidenz stieg schrittweise mit der Risikoklasse: niedrig 11,2 %, mäßig 28,2 % (HR 2,51, 95 % KI 1,17–5,66) und hoch/sehr hoch 32,4 % (HR 3,57, 95 % KI 1,77–7,20) gegenüber dem niedrigen Risiko [3]. Für ischämische Ereignisse betrugen die entsprechenden Inzidenzen 5,2 %, 17,9 % (HR 2,19) bzw. 21,6 % (HR 3,90). Die Studie bestätigte damit, dass das Instrument zwischen Risikoniveaus diskriminiert, betrifft aber eine andere Substanzklasse als RAF/MEK-Inhibitoren.

Eine multizentrische Validierung von HFA-ICOS bei anthrazyklinbehandelten Patientinnen und Patienten wurde publiziert und zeigt eine gute prädiktive Aussagekraft für eine tumortherapieassoziierte kardiale Dysfunktion [4]. Die Ergebnisse sind jedoch nicht unmittelbar auf RAF/MEK-Inhibitoren übertragbar, da sich Toxizitätsmechanismen und die relative Gewichtung der Risikofaktoren zwischen den Substanzklassen unterscheiden. Die ESC-Leitlinien zur Kardioonkologie von 2022 geben eine Klasse-I-Empfehlung für eine strukturierte Basisrisikobeurteilung bei Tumortherapien mit bekannter Kardiotoxizität und benennen das HFA-ICOS-Formblatt als das dafür zu verwendende Instrument [2].

Limitationen

Die wichtigste Limitation ist, dass der HFA-ICOS-Basisbeurteilung für RAF- und MEK-Inhibitoren eine spezifische externe Validierung für diese Substanzklasse fehlt. Die publizierten Validierungen betreffen Anthrazykline [4] und BCR-ABL-Inhibitoren [3], deren Toxizitätsprofile sich von den wichtigsten Nebenwirkungen der RAF/MEK-Inhibitoren (Hypertonie und LVEF-Abnahme) teilweise unterscheiden. Es ist unklar, ob Punktgewichte und Schwellen gerade für die RAF/MEK-Exposition optimal kalibriert sind.

Das Formblatt ist konsensbasiert und nicht durch Regressionsmodellierung aus einer Patientenkohorte abgeleitet. Die Risikofaktoren wurden nach Experteneinschätzung ihres Zusammenhangs mit kardiovaskulärer Toxizität ausgewählt, nicht nach einem statistisch gezeigten unabhängigen prädiktiven Wert in einer RAF/MEK-behandelten Population. Die Punktgrenze für die Hochstufung von mäßigem auf hohes Risiko (≥5 mittlere Punkte) ist daher näherungsweise gesetzt.

Das Instrument beurteilt das Risiko zum Ausgangszeitpunkt und erfasst kein Risiko, das sich im Behandlungsverlauf aufbaut. Wer bei Beginn ein niedriges Risiko hat, kann unter RAF/MEK-Therapie eine Hypertonie oder LVEF-Abnahme entwickeln und sollte unabhängig von der Ausgangsklasse klinisch kontrolliert werden. Schließlich umfasst das Formblatt nicht alle für die RAF/MEK-assoziierte Toxizität möglicherweise relevanten Risikofaktoren und berücksichtigt weder Dosis noch Dauer der geplanten Tumortherapie.

Quellen

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail 2020;22(11):1945–1960. PMID: 32463967
2. López-Fernández T, Lyon AR, Herrmann J. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology: how can we improve the cardiovascular health of patients with cancer and cancer survivors? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2022;9(1):4–5. PMID: 36107817
3. Fernando F, Andres MS, Claudiani S et al. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardio-oncology 2024;10(1):45. PMID: 39010172
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J et al. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J 2025;46(3):273–284. PMID: 39106857