Hochdosis-Insulin-Euglykämie-Therapie (HIET), Dosierung

Klinischer Hintergrund

Die Hochdosis-Insulin-Euglykämie-Therapie (HIET) ist eine spezifische Antidotbehandlung des kardiogenen Schocks bei Vergiftung mit Kalziumkanalblockern oder Betablockern. Der Bedarf an einem strukturierten Dosierungsinstrument entsteht daraus, dass die Dosen ein bis zwei Zehnerpotenzen über denen der Diabetestherapie liegen, dass gegen die Hämodynamik und nicht gegen den Blutzucker titriert wird und dass die Behandlung eine gleichzeitige Glukosezufuhr und Kaliumkontrolle erfordert, um keinen Schaden anzurichten. Konventionelle Maßnahmen wie Atropin, Glukagon und Kalziumsalze versagen bei schwerer Vergiftung häufig, und Katecholamine können die Perfusion verschlechtern, indem sie Nachlast und myokardialen Sauerstoffbedarf in einem bereits deprimierten Herzen erhöhen [1]. Die drei Hauptmechanismen der HIET sind eine gesteigerte Inotropie, ein verstärkter intrazellulärer Glukosetransport in das insuffiziente Myokard und eine periphere Vasodilatation, die die Nachlast senkt [1].

Berechnung der Hochdosis-Insulin-Euglykämie-Therapie

Der Rechner ermittelt zwei Komponenten: eine intravenöse Bolusdosis und eine kontinuierliche Infusion, beide mit Normalinsulin.

$$\text{Bolus} = 1 \text{ IE/kg Normalinsulin i.v.}$$

$$\text{Infusion} = \text{Körpergewicht (kg)} \times \text{Infusionsrate (IE/kg/h)}$$

Die Infusionsrate wird aus festen Stufen gewählt: 0,5, 1, 2, 5 oder 10 IE/kg/h, wobei 10 IE/kg/h die Höchstdosis ist. Beginnen Sie mit 0,5 bis 1 IE/kg/h und titrieren Sie nach hämodynamischem Ansprechen aufwärts. Die Bolusdosis bleibt unabhängig von der gewählten Infusionsrate konstant.

Das Dosierungsschema wurde aus einer 2011 publizierten Zusammenschau experimenteller Daten und klinischer Erfahrung abgeleitet, die die Literatur von 1975 bis 2010 durchsuchte und unter 485 Treffern 72 relevante Arbeiten identifizierte [1]. Die Grundlage bildeten Tiermodelle sowie humane Fallberichte und Fallserien, nicht kontrollierte klinische Prüfungen. Ursprünglich wurde eine vorsichtige Startdosis von 0,5 IE/kg als Bolus gefolgt von 0,5 bis 1 IE/kg/h empfohlen; mit wachsender klinischer Erfahrung und gestützt auf Tierstudien wurde die Empfehlung auf 1 IE/kg als Bolus gefolgt von 1 bis 10 IE/kg/h angehoben [1]. In Fallberichten wurden Bolusdosen bis 10 IE/kg und Infusionen bis 22 IE/kg/h mit gutem Verlauf und wenigen Nebenwirkungen gegeben [1].

Interpretation in der Praxis

HIET ist kein Instrument mit Risikobändern im herkömmlichen Sinn, sondern ein Titrationsalgorithmus, bei dem die Dosisstufe vom hämodynamischen Ansprechen bestimmt wird. Die festen Stufen des Rechners entsprechen der in Expertenkonsens und Fallserien beschriebenen klinischen Praxis.

Die inotrope Wirkung setzt mit einer Verzögerung von 15 bis 60 Minuten nach Beginn ein [1]. Die Entscheidung zur Eskalation darf daher nicht zu früh fallen; zugleich sollte HIET früh und nicht als letztes Mittel nach dem Versagen anderer Maßnahmen begonnen werden. Eine begleitende Glukoseinfusion ist von Beginn an obligat, und der Blutzucker ist initial alle 15 bis 30 Minuten zu kontrollieren. Kalium verschiebt sich nach intrazellulär und muss ersetzt werden.

Validierung und Testgüte

Kontrollierte klinische Prüfungen der HIET am Menschen gibt es nicht [1, 3]. Die Evidenz stützt sich auf Tiermodelle, Fallberichte, Fallserien und einzelne Beobachtungsstudien. Eine systematische Übersicht von 2014 identifizierte für die HIET bei Kalziumkanalblockervergiftung nur drei humane Beobachtungsstudien, von denen zwei verschiedene HIET-Regime und eine HIET mit Vasopressoren verglich [3]. Alle zeigten eine verbesserte Hämodynamik, und Tierstudien zeigten einen Überlebensvorteil gegenüber Kalzium, Glukagon, Adrenalin und Vasopressin [1, 3]. Die Evidenzqualität wurde durchgehend als niedrig bewertet [3].

Die größte publizierte klinische Erfahrung stammt aus einer strukturierten Aktenauswertung einer US-amerikanischen Giftinformationszentrale mit 199 Patientinnen und Patienten, die zwischen 2007 und 2016 wegen Betablocker- oder Kalziumkanalblockervergiftung eine HIET erhielten (definiert als Infusion von mindestens 0,5 IE/kg/h) [4]. Das Medianalter betrug 48 Jahre; 44 Prozent hatten sich mit Betablockern, 33 Prozent mit Kalziumkanalblockern und 23 Prozent mit beidem vergiftet. Der mediane niedrigste systolische Blutdruck lag bei 70 mmHg. Die mediane Bolusdosis betrug 1 IE/kg und die mediane Startinfusion 1 IE/kg/h, bei einer medianen Maximalinfusion von 8 IE/kg/h. Ein Herzstillstand trat bei 21 Prozent auf, die Sterblichkeit betrug 16 Prozent [4]. Da eine Kontrollgruppe fehlt, lässt sich die Sterblichkeit nicht als Behandlungseffekt deuten.

Eine Literaturübersicht von 2018, die publizierte Fallserien sichtete, berichtete eine Erfolgsrate von 80,4 bis 100 Prozent, definiert als hämodynamische Besserung oder Überleben [5]. Die Erfolgsdefinitionen unterschieden sich jedoch zwischen den Studien, und die Datenbasis ist von Fallberichten mit dem ihnen eigenen Publikationsbias dominiert.

Limitationen

HIET gilt für den kardiogenen Schock bei Vergiftung mit Kalziumkanalblockern oder Betablockern. Es gibt keine Evidenz dafür, dass das Prinzip bei anderer toxininduzierter Kardiomyopathie wirksam ist, und der Rechner darf für andere Vergiftungen nicht verwendet werden.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Hypoglykämie und Hypokaliämie. In der größten Fallserie trat eine Hypokaliämie bei 29 Prozent und eine Hypoglykämie bei 31 Prozent auf [4]. Die Hypoglykämie war häufiger, wenn die Glukoseinfusion weniger konzentriert war: 50 Prozent der Patientinnen und Patienten mit einer Glukosekonzentration von 10 Prozent oder weniger entwickelten eine Hypoglykämie, gegenüber 30 Prozent bei 20 Prozent oder mehr [4]. Die Glukoseüberwachung muss bis zu 24 Stunden nach Beendigung der HIET fortgeführt werden, da die Insulinspiegel fortbestehen [1]. Der Kaliumabfall spiegelt eine intrazelluläre Verschiebung und keinen Gesamtkörperverlust wider, erfordert aber dennoch eine Substitution, um Arrhythmien zu vermeiden.

Eine weitere Limitation ist, dass der Dosisbereich von 0,5 bis 10 IE/kg/h auf Expertenkonsens und Fallserien und nicht auf Dosisfindungsstudien beruht [2]. Der Expertenkonsens von 2017 empfiehlt ausdrücklich, Dosen bis 10 IE/kg/h nur bei fehlendem Ansprechen auf die Erstlinienbehandlung einzusetzen, und hält fest, dass die Evidenzstärke für sämtliche Maßnahmen bei Kalziumkanalblockervergiftung sehr niedrig ist [2].

Der Rechner behandelt die pädiatrische Dosierung nicht gesondert, doch das Dosierungsprinzip ist bei Kindern dasselbe. Die Anwendung erfordert allerdings Rücksprache mit einer Giftinformationszentrale.

Quellen

1. Engebretsen KM et al. High-dose insulin therapy in beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(4):277-83. PMID: 21563902
2. St-Onge M et al. Experts Consensus Recommendations for the Management of Calcium Channel Blocker Poisoning in Adults. Crit Care Med. 2017;45(3):e306-e315. PMID: 27749343
3. St-Onge M et al. Treatment for calcium channel blocker poisoning: a systematic review. Clin Toxicol (Phila). 2014;52(9):926-44. PMID: 25283255
4. Cole JB et al. High dose insulin for beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Am J Emerg Med. 2018;36(10):1817-1824. PMID: 29452919
5. Krenz JR, Kaakeh Y. An Overview of Hyperinsulinemic-Euglycemic Therapy in Calcium Channel Blocker and β-blocker Overdose. Pharmacotherapy. 2018;38(11):1130-1142. PMID: 30141827