IMPEDE-VTE

Klinischer Hintergrund

Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom haben ein bis zu neunfach erhöhtes Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) gegenüber der Allgemeinbevölkerung, und die VTE ist in dieser Gruppe eine führende Todesursache [1]. Das Risiko wird durch die krankheitsspezifische Therapie verstärkt, insbesondere durch immunmodulierende Substanzen (IMiD) und hoch dosiertes Dexamethason, aber auch durch patientenbezogene Faktoren wie hohen BMI, frühere VTE und zentralen Venenkatheter. Trotz Thromboseprophylaxe bleibt die VTE-Inzidenz in vielen Kohorten über 10 % [3].

Vor IMPEDE-VTE gab es kein validiertes quantitatives Risikomodell für das Myelom. IMWG und NCCN veröffentlichten qualitative Empfehlungen auf Grundlage des Vorliegens einzelner Risikofaktoren, doch diese erkannten nur etwa 55 % der Patientinnen und Patienten, die eine VTE entwickelten, als Hochrisikofälle [1]. In der Ableitungskohorte erreichte die IMWG/NCCN-Empfehlung eine c-Statistik von 0,55 und lag damit kaum über dem Zufall [1]. IMPEDE-VTE wurde entwickelt, um diese qualitative Beurteilung durch ein punktbasiertes Modell zu ersetzen, das Niedrig- und Hochrisikopatienten besser trennt und damit steuern kann, wer eine medikamentöse Thromboseprophylaxe erhalten sollte.

Berechnung von IMPEDE-VTE

Die Punktzahl ergibt sich als Summe von zehn Variablen, von denen einige positive und einige negative Punkte beitragen:

$$\text{IMPEDE-VTE} = \text{IMiD} \cdot 4 + \text{BMI}$${\geq 25} \cdot 1 + \text{Fraktur} \cdot 4 + \text{ESA} \cdot 1 + \text{Doxorubicin} \cdot 3 + \text{Dex}{\text{niedrig}} \cdot 2 + \text{Dex}{\text{hoch}} \cdot 4 - \text{asiatisch} \cdot 3 + \text{frühere VTE} \cdot 5 + \text{ZVK} \cdot 2 - \text{ASS}{\text{prophylaktisch}} \cdot 3 - \text{AK}_{\text{therapeutisch}} \cdot 4

Die Variablen und ihre Punktwerte wurden aus einem multivariaten Competing-Risk-Modell (Fine und Gray) abgeleitet, in dem die Parameterschätzer mit 5 multipliziert und auf ganze Zahlen gerundet wurden [1]. Die enthaltenen Variablen sind:

• Immunmodulierende Substanz (Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid): +4
• BMI ≥25 kg/m²: +1
• Kürzliche pathologische Becken-, Hüft- oder Femurfraktur: +4
• Erythropoese-stimulierende Substanz: +1
• Doxorubicin als Bestandteil der aktuellen Therapie: +3
• Dexamethasondosis: niedrig dosiert (≤160 mg/Monat) +2, hoch dosiert (>160 mg/Monat) +4
• Asiatische oder pazifische Herkunft: −3
• Frühere VTE: +5
• Getunnelter Katheter oder zentraler Venenkatheter: +2
• Aktuelle Thromboseprophylaxe: prophylaktische Acetylsalicylsäure −3, therapeutische Antikoagulation (NMH, Warfarin oder DOAK) −4

Die Ableitungskohorte bestand aus 4446 Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die innerhalb von 6 Monaten nach Diagnose eine Chemotherapie begannen und zwischen 1999 und 2014 im Veterans Administration Central Cancer Registry (VACCR) erfasst wurden [1]. Die Nachbeobachtung betrug 180 Tage ab Chemotherapiebeginn. Eine VTE trat bei 259 Patienten (5,8 %) auf. Die Kohorte war männerdominiert, was die Zusammensetzung der VA-Population widerspiegelt. Die Modellierung berücksichtigte das konkurrierende Risiko eines Todes ohne VTE und verwendete zeitabhängige Variablen für intermittierende Behandlungen, um einen Immortal-Time-Bias zu minimieren [1].

Die externe Validierung erfolgte in der SEER-Medicare-Kohorte mit 4256 Patientinnen und Patienten, diagnostiziert zwischen 2007 und 2013, alle ≥65 Jahre und durchgehend über Medicare A, B und D versichert [1]. Hier trat eine VTE bei 221 Patienten (5,2 %) auf.

Interpretation in der Praxis

Die Risikoklassifikation des Rechners lautet:

Eine negative Gesamtpunktzahl ist möglich und beschreibt eine Patientin oder einen Patienten, bei der bzw. dem die schützenden Faktoren – vor allem eine etablierte therapeutische Antikoagulation – die Risikofaktoren überwiegen. Das ist kein Rechenfehler, sondern die Folge davon, dass eine laufende Prophylaxe als Variable modelliert wird, die das vorhergesagte Risiko senkt [1].

Der klinische Nutzen liegt vor allem darin, Niedrigrisikopatienten, bei denen auf eine Prophylaxe verzichtet werden kann, von Hochrisikopatienten zu trennen, bei denen sie eingesetzt werden sollte. In der Ableitungskohorte stieg das VTE-Risiko signifikant mit der Punktzahl (Hazard Ratio 1,20 je Punktstufe, p < 0,0001) [1].

Validierung und Testgüte

In der Ableitungskohorte erreichte IMPEDE-VTE eine c-Statistik von 0,66, unverändert unabhängig davon, ob die Punktwerte oder die rohen Betakoeffizienten verwendet wurden [1]. Eine Bootstrap-Validierung mit 500 Ziehungen ergab eine mittlere c-Statistik von 0,66 (95 % KI 0,63–0,70) [1]. Die Kalibrierung war nach dem Hosmer-Lemeshow-Test zufriedenstellend (p = 0,41) [1].

In der externen SEER-Medicare-Kohorte fiel die c-Statistik geringfügig auf 0,64 [1]. Zum Vergleich erreichte die IMWG/NCCN-Empfehlung in derselben Kohorte eine c-Statistik von 0,55, was bestätigt, dass das quantitative Modell dem qualitativen überlegen ist [1].

Eine französische externe Validierung wurde von Chalayer et al. an einer Kohorte neu diagnostizierter, mit IMiD behandelter Myelompatientinnen und -patienten publiziert; der Volltext stand für eine detaillierte Durchsicht jedoch nicht zur Verfügung [2].

Eine türkische Multizenterstudie mit 455 Myelompatientinnen und -patienten (2019–2023) berichtete für IMPEDE-VTE eine c-Statistik von 0,618 gegenüber 0,633 für SAVED und 0,701 für IMPEDED-VTE, eine Variante, bei der die D-Dimere als Biomarker ergänzt wurden [4]. Die VTE-Inzidenz lag in dieser Kohorte bei 10,7 % und damit deutlich höher als in den US-Kohorten, was einen anderen Behandlungsmix und einen höheren Anteil an IMiD-Therapien widerspiegelt. Die Studie enthielt keine Patientinnen und Patienten asiatischer oder pazifischer Herkunft, sodass die negative Punktvariable nicht beurteilt werden konnte [4].

Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von 2026 schloss 14 Studien und sieben Risikomodelle für die VTE beim Myelom ein [5]. Die gepoolte AUC lag für sämtliche Modelle unter 0,70, wobei IMPEDE-VTE und IMPEDED-VTE am besten abschnitten. Die Autoren merkten an, dass alle eingeschlossenen Studien nach PROBAST ein hohes Bias-Risiko aufwiesen, vor allem in den Domänen Endpunkt und Analyse. Die gepoolte VTE-Inzidenz betrug 7,9 % (95 % KI 6,2–10,1 %) [5].

Limitationen

IMPEDE-VTE wurde ausschließlich an US-amerikanischen Kohorten abgeleitet und validiert: VA (überwiegend Männer, Militärveteranen) und SEER-Medicare (Personen ≥65 Jahre). Die Übertragbarkeit auf jüngere Patientinnen und Patienten, auf Frauen und auf nicht US-amerikanische Populationen ist nicht gut geprüft. Die türkische Validierung deutet auf eine geringere Diskrimination in einer anderen Populationszusammensetzung hin [4].

Das Modell setzt voraus, dass kürzlich eine Chemotherapie wegen eines multiplen Myeloms begonnen wurde. Es gilt nicht für Patientinnen und Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung in späteren Therapielinien, in denen sich die Behandlungslandschaft mit Anti-CD38-Antikörpern, bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Zellen verändert hat und das Risikoprofil ein anderes sein kann. Es gilt ebenso wenig für Patienten, die eine Stammzelltransplantation erhalten, da diese in der Ableitung ausgeschlossen waren [1].

Die Variable asiatische oder pazifische Herkunft erhält negative Punkte auf Grundlage der Beobachtung in der VA-Kohorte, dass diese Gruppe eine niedrigere VTE-Inzidenz aufwies. Der Mechanismus ist unklar, und der Befund wurde in Populationen ohne diese ethnische Gruppe nicht reproduziert [4]. In einem skandinavischen Kontext ist die Variable selten relevant, und ein nicht ausgefülltes Feld kann die Punktzahl verzerren.

Die Dexamethason-Dosisgrenze von 160 mg/Monat spiegelt Behandlungsmuster der Jahre 1999 bis 2014 wider. Mit heutigen Standardregimen, in denen besonders bei älteren und gebrechlichen Patientinnen und Patienten häufig niedrigere Dexamethasondosen verwendet werden, kann die Variable retrospektiv schwer zu erheben sein.

DOAK (direkte orale Antikoagulanzien) waren in der Ableitung nicht enthalten, da sie im Studienzeitraum nicht verfügbar waren. Der Rechner führt sie dennoch als therapeutische Antikoagulation mit −4 Punkten auf, doch dies beruht auf einer Extrapolation von NMH und Warfarin und nicht auf empirischen Daten der Ableitungskohorte.

Sämtliche verfügbaren Risikomodelle für die VTE beim Myelom, IMPEDE-VTE eingeschlossen, weisen eine gepoolte AUC unter 0,70 auf, was einer mäßigen Diskrimination entspricht [5]. Keine prospektive randomisierte Studie hat bislang gezeigt, dass auf IMPEDE-VTE gestützte Behandlungsentscheidungen zu einer niedrigeren VTE-Inzidenz ohne erhöhtes Blutungsrisiko führen [3]. Der Score ist daher als Unterstützung der klinischen Beurteilung zu verstehen, nicht als Entscheidungsersatz.

Quellen

1. Sanfilippo KM, Luo S, Wang TF, et al. Predicting venous thromboembolism in multiple myeloma: development and validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2019;94(11):1176-1184. PMID: 31379000
2. Chalayer E, Teste A, Guyotat D, et al. Predicting the risk of venous thromboembolism in newly diagnosed myeloma with immunomodulatory drugs: External validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2020;95(1):E18-E20. PMID: 31617240
3. Covut F, Sanfilippo KM. Mitigating the risk of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma receiving immunomodulatory-based therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):363-367. PMID: 36485142
4. Gursoy V, Baysal M, Sadri S, et al. Comparative analysis and validation of the IMPEDED VTE, IMPEDE VTE, and SAVED risk models in predicting venous thromboembolism in multiple myeloma patients: A retrospective study in Türkiye. Diagnostics (Basel). 2025;15(5):633. PMID: 40075881
5. Yang J, Pu Y, Li Y, et al. Risk prediction models for venous thromboembolism among patients with multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. PeerJ. 2026;14:e21322. PMID: 42222482