LDL-Cholesterin, Friedewald-Formel

Klinischer Hintergrund

Das LDL-Cholesterin ist in praktisch allen aktuellen Leitlinien das primäre Ziel der lipidsenkenden Therapie, und die Schwellenwerte für Therapiebeginn und Zielerreichung sind in mg/dL oder mmol/L LDL-Cholesterin ausgedrückt. Der Goldstandard, gegen den diese Schwellen ursprünglich validiert wurden, ist die Ultrazentrifugation (β-Quantifizierung), ein für die Routine zu teures und zu langsames Verfahren. Die Friedewald-Gleichung bietet eine Schätzung des LDL-Cholesterins aus drei Variablen des üblichen Lipidstatus und erfordert keine zusätzliche Analytik. Genau diese Einfachheit hat die Gleichung seit über fünfzig Jahren weltweit zur dominierenden Methode gemacht.

Die Entscheidung, der die Gleichung dient, ist, ob eine Patientin oder ein Patient das LDL-Ziel erreicht und ob eine Dosisanpassung des Statins oder die Ergänzung um Ezetimib oder einen PCSK9-Hemmer gerechtfertigt ist. Das Problem ist, dass die Gleichung genau dort am ungenauesten ist, wo die Entscheidung am schwierigsten ist: bei niedrigem LDL-Cholesterin und gleichzeitig erhöhten Triglyzeriden, also bei den Höchstrisikopatientinnen und -patienten, die am aggressivsten behandelt werden.

Berechnung des LDL-Cholesterins nach der Friedewald-Gleichung

Die Gleichung beruht darauf, dass sich das Gesamtcholesterin aus LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und VLDL-Cholesterin zusammensetzt. Das VLDL-Cholesterin wiederum wird aus den Triglyzeriden mit einem festen Verhältnis von 5:1 (mg/dL) geschätzt, ausgehend davon, dass VLDL-Partikel im Mittel ein Fünftel ihrer Masse als Cholesterin tragen:

$$\text{LDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C} - \frac{\text{TG}}{5} \quad (\text{mg/dL})$$

In mmol/L beträgt der Faktor 2,2 statt 5, da sich die Einheitenumrechnung zwischen mmol/L und mg/dL bei Triglyzeriden von derjenigen beim Cholesterin unterscheidet:

$$\text{LDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C} - \frac{\text{TG}}{2{,}2} \quad (\text{mmol/L})$$

Die Ableitungskohorte bestand aus Patientinnen und Patienten der National Institutes of Health in Bethesda und wurde 1972 von Friedewald, Levy und Fredrickson publiziert [1]. Die Kohorte umfasste Personen mit verschiedenen Formen der Dyslipidämie, bei denen das LDL-Cholesterin mit präparativer Ultrazentrifugation gemessen wurde. Die Gleichung wurde bei nüchternen Personen mit Triglyzeriden unter 400 mg/dL (4,5 mmol/L) gegen die β-Quantifizierung validiert. Ursprünglich wurden sowohl nüchterne als auch nichtnüchterne Proben akzeptiert, doch setzt die Gleichung voraus, dass die Triglyzeride nicht so hoch sind, dass das feste 5:1-Verhältnis zusammenbricht.

Interpretation in der Praxis

Die Friedewald-Gleichung ist kein Risikoinstrument mit Bereichen, die zu unterschiedlichen Maßnahmen führen, sondern die Schätzung einer Laborgröße. Der Interpretationswert liegt darin, wie gut die Schätzung mit dem direkt gemessenen LDL-Cholesterin übereinstimmt und wie sehr man einem gegebenen Wert bei Therapieentscheidungen daher vertrauen kann.

Das Non-HDL-Cholesterin (Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin) wird von den Triglyzeriden nicht beeinflusst und ist ein robustes Alternativziel bei Hypertriglyzeridämie. Es erfordert keine zusätzliche Analytik und erfasst das gesamte atherogene, von LDL und VLDL getragene Cholesterin.

Validierung und Testgüte

Die Friedewald-Gleichung wurde in mehreren großen Kohorten gegen ultrazentrifugatorisch gemessenes LDL-Cholesterin validiert. Die umfangreichste externe Auswertung führten Martin und Mitarbeitende in der Very Large Database of Lipids durch, die 1 310 440 erwachsene US-Amerikanerinnen und -Amerikaner mit zwischen 2009 und 2011 per vertikaler Ultrazentrifugation gemessenen Lipidprofilen umfasste [2]. Die Lipidverteilung entsprach NHANES und damit der US-Bevölkerung. Die Studie zeigte, dass die Friedewald-Gleichung das LDL-Cholesterin systematisch unterschätzt und dass der Fehler bei niedrigem LDL und gleichzeitig erhöhten Triglyzeriden am größten ist. Unter den Personen mit einem nach Friedewald geschätzten LDL-C unter 70 mg/dL hatten 23 % einen direkt gemessenen Wert von 70 mg/dL oder höher. Lagen die Triglyzeride gleichzeitig zwischen 150 und 199 mg/dL, stieg der Anteil auf 39 %, und bei Triglyzeriden von 200 bis 399 mg/dL betrug er 59 % [2].

In einer späteren Studie aus derselben Datenbank wurden die Friedewald-Gleichung, die Martin/Hopkins-Gleichung und die Sampson-Gleichung bei 111 939 Personen mit Triglyzeriden von 400 bis 799 mg/dL verglichen [3]. Die Friedewald-Gleichung ordnete nur 19,3 % der Personen der richtigen Leitlinienkategorie zu, gegenüber 62,1 % für die erweiterte Martin/Hopkins-Gleichung und 40,4 % für Sampson. Bei Personen mit einem LDL-C unter 70 mg/dL lag die Treffsicherheit von Friedewald bei niedrigen 5,1 %, und bei einem LDL-C unter 40 mg/dL wichen 92,5 % der Werte um mindestens 30 mg/dL vom direkt gemessenen Wert ab [3].

Die Sampson-Gleichung, die aus 8 656 Patientinnen und Patienten der NIH zwischen 1976 und 1999 abgeleitet wurde, schnitt in externen Validierungen deutlich besser ab als die Friedewald-Gleichung [4]. Gegenüber der β-Quantifizierung hatte Sampson einen RMSE von 15,2 mg/dL und ein R² von 0,965 gegenüber einem RMSE von 32 mg/dL und einem R² von 0,881 für Friedewald. Bei Hypertriglyzeridämie betrug die mittlere absolute Abweichung 24,9 mg/dL für Sampson gegenüber 56,4 mg/dL für Friedewald. Die Sampson-Gleichung ist zudem für Triglyzeride bis 800 mg/dL validiert und ergab in diesem Bereich 35 % weniger Fehlklassifikationen als Friedewald [4].

Limitationen

Das feste 5:1-Verhältnis zwischen Triglyzeriden und VLDL-Cholesterin ist die Kernschwäche der Gleichung. In Wirklichkeit variiert das Verhältnis mit dem Triglyzeridspiegel, dem LDL-Spiegel und dem metabolischen Profil. Bei hohen Triglyzeriden werden die VLDL-Partikel je Cholesterineinheit triglyzeridreicher, sodass das Verhältnis 5:1 übersteigt und die Gleichung damit das VLDL-Cholesterin unterschätzt und das LDL-Cholesterin überschätzt. Bei sehr niedrigen LDL-Spiegeln bleibt der absolute Fehler klein, der relative Fehler wird jedoch groß, was Folgen für die Einordnung an den Therapieschwellen hat.

Die Gleichung gilt nicht für nichtnüchterne Proben mit mahlzeitenbedingtem Triglyzeridanstieg, und sie gilt überhaupt nicht bei Triglyzeriden ≥400 mg/dL (≥4,5 mmol/L). Bei der Hyperlipoproteinämie Typ III (Dysbetalipoproteinämie) ist die VLDL-Zusammensetzung abnorm und das Verhältnis vollständig aufgehoben, sodass die Gleichung unabhängig vom Triglyzeridspiegel falsche Werte liefert.

Der häufigste Fehler in der klinischen Praxis ist, einem nach Friedewald geschätzten LDL-Wert unter 70 mg/dL bei einer Höchstrisikopatientin oder einem Höchstrisikopatienten mit mäßig erhöhten Triglyzeriden blind zu vertrauen und dadurch auf eine tatsächlich indizierte Therapieintensivierung zu verzichten. Ein weiterer häufiger Fehler ist die Anwendung der Gleichung bei Triglyzeriden über 400 mg/dL, wenn das Labor die Ausgabe nicht automatisch sperrt.

Quellen

1. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18(6):499–502. PMID: 4337382
2. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB et al. Friedewald-estimated versus directly measured low-density lipoprotein cholesterol and treatment implications. J Am Coll Cardiol. 2013;62(8):732–739. PMID: 23524048
3. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V et al. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
4. Sampson M, Ling C, Sun Q et al. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020;5(5):540–548. PMID: 32101259