LDL-Cholesterin, Sampson-Formel

Klinischer Hintergrund

Das LDL-Cholesterin ist in praktisch allen aktuellen Leitlinien das primäre Ziel der lipidsenkenden Therapie, und die Schwellenwerte sind schrittweise gesunken. Bei sehr niedrigen LDL-Spiegeln, besonders in Kombination mit erhöhten Triglyzeriden, wird die klassische Friedewald-Gleichung zunehmend unsicher. Sie beruht auf einem festen Verhältnis zwischen Triglyzeriden und VLDL-Cholesterin (5:1), das bei Hypertriglyzeridämie nicht gilt, und Labore weichen häufig auf direkte chemische LDL-Assays aus, sobald die Triglyzeride 400 mg/dL überschreiten. Diese Assays sind jedoch schlecht standardisiert und können systematisch abweichende Ergebnisse liefern. Die Sampson-Gleichung wurde entwickelt, um diese Lücke zu schließen: eine berechnete LDL-Schätzung, die bis zu Triglyzeridwerten von 800 mg/dL brauchbar bleibt und zudem bei niedrigen LDL-Spiegeln besser abschneidet als Friedewald, ohne über das Standardlipidprofil hinausgehende Analytik zu erfordern [1].

Berechnung des LDL-Cholesterins nach der Sampson-Gleichung

Die Gleichung schätzt das LDL-Cholesterin aus drei Variablen eines Standardlipidprofils: Gesamtcholesterin (TC), HDL-Cholesterin und Triglyzeride (TG). Alle Werte werden in mg/dL angegeben. Zusätzlich verwendet die Gleichung das Non-HDL-Cholesterin, berechnet als TC minus HDL-Cholesterin. Die vollständige Formel lautet:

$$\text{LDL-C} = \frac{\text{TC}}{0{,}948} - \frac{\text{HDL-C}}{0{,}971} - \left(\frac{\text{TG}}{8{,}56} + \frac{\text{TG} \times \text{non-HDL-C}}{2140} - \frac{\text{TG}^2}{16100}\right) - 9{,}44$$

wobei $\text{non-HDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C}$.

Anders als Friedewald, das ein festes TG:VLDL-Verhältnis verwendet, schätzt die Sampson-Gleichung das VLDL-Cholesterin mit einem multiplen Regressionsmodell, in das ein linearer TG-Term, ein Interaktionsterm zwischen TG und Non-HDL-Cholesterin sowie ein quadratischer TG-Term eingehen. Dadurch erfasst die Gleichung die nichtlineare Beziehung zwischen Triglyzeriden und VLDL-Cholesterin bei hohen TG-Werten.

Die Ableitungskohorte bestand aus 8 656 Patientinnen und Patienten, die zwischen 1976 und 1999 am National Institutes of Health Clinical Center untersucht wurden, mit insgesamt 18 715 LDL-C-Messungen mittels β-Quantifizierung als Referenzmethode [1]. Die Daten wurden zufällig in gleich große Trainings- und Validierungssätze geteilt. Die Kohorte enthielt überproportional viele Personen mit Dyslipidämie, darunter viele mit sehr hohen LDL-C- und TG-Werten, was eine bewusste Designentscheidung war, um sicherzustellen, dass die Gleichung gerade in den schwierigen Fällen funktioniert. Die externe Validierung erfolgte sowohl gegen die β-Quantifizierung (n = 28 891) als auch gegen direkte LDL-C-Assays (n = 252 888) aus mehreren unabhängigen Datenquellen [1].

Interpretation in der Praxis

Die Sampson-Gleichung ist kein Risikobewertungsinstrument, sondern ein Berechnungsverfahren, das die Friedewald-Gleichung im Labor ersetzen oder ergänzen soll. Der geschätzte LDL-C-Wert ist an denselben Therapieschwellen zu interpretieren, die für direkt gemessenes LDL-C gelten, also gemäß den geltenden Leitlinien zur kardiovaskulären Prävention.

Der klinische Nutzen ergibt sich in zwei spezifischen Situationen:

Übersteigen die Triglyzeride 800 mg/dL, darf die Gleichung nicht verwendet werden. In dieser Lage sollte eine direkte Messung erwogen oder alternativ anhand des Non-HDL-Cholesterins behandelt werden.

Validierung und Testgüte

In der Ableitungsstudie wurden gegenüber der β-Quantifizierung eine Steigung von 0,964, ein RMSE von 15,2 mg/dL und ein R² von 0,9648 berichtet, womit die Gleichung Friedewald (Steigung 1,056, RMSE 32 mg/dL, R² 0,8808) und Martin (Steigung 0,945, RMSE 25,7 mg/dL, R² 0,9022) überlegen war [1]. Bei Personen mit Hypertriglyzeridämie betrug die mittlere absolute Differenz (MAD) 24,9 mg/dL für Sampson gegenüber 56,4 mg/dL für Friedewald und 44,8 mg/dL für Martin. Die Zahl der Fehlklassifikationen an den Therapieschwellen 70, 100 und 190 mg/dL sank bei Personen mit TG 400 bis 800 mg/dL gegenüber Friedewald um 35 % [1].

In der großen externen Validierung in der Very Large Database of Lipids (VLDbL) mit 5 051 467 Personen und der Ultrazentrifugation (VAP) als Referenz ordnete die Sampson-Gleichung das LDL-C in 86,3 % der Fälle der richtigen Therapiekategorie zu, gegenüber 89,6 % für Martin/Hopkins und 83,2 % für Friedewald [2]. Der Medianfehler betrug 1,7 mg/dL für Sampson, 0,3 mg/dL für Martin/Hopkins und war für Friedewald höher. Bei Personen mit TG 150 bis 399 mg/dL lag die Treffsicherheit von Sampson bei 79,3 % gegenüber 83,5 % für Martin/Hopkins und 67,8 % für Friedewald [2].

Bei höheren Triglyzeridwerten (TG 400 bis 799 mg/dL) haben mehrere Studien gezeigt, dass die Sampson-Gleichung schlechter abschneidet als erwartet. In einer Vergleichsstudie an 111 939 Personen mit TG in diesem Bereich betrug die Treffsicherheit von Sampson 40,4 % gegenüber 62,1 % für die erweiterte Martin/Hopkins-Gleichung und 19,3 % für Friedewald [3]. Bei Personen mit einem LDL-C unter 70 mg/dL lag die Treffsicherheit von Sampson bei 26,4 % und bei einem LDL-C unter 40 mg/dL bei nur 14,4 %. Der Anteil der Personen mit einem Fehler von 30 mg/dL oder mehr bei einem LDL-C unter 40 mg/dL betrug 38,7 % für Sampson gegenüber 2,7 % für die erweiterte Martin/Hopkins-Gleichung und 92,5 % für Friedewald [3]. Die Autoren schließen daraus, dass unabhängig vom gewählten Verfahren in diesem Triglyzeridbereich Vorsicht mit dem geschätzten LDL-C geboten ist.

Eine Studie an 88 943 türkischen Erwachsenen, bei der direkte LDL-C-Assays (Roche, Beckman, Siemens) als Referenz dienten, fand, dass die erweiterte Martin/Hopkins-Gleichung insgesamt am besten übereinstimmte, dass jedoch bei Personen mit TG ≥400 mg/dL die Sampson-Gleichung je nach Assay am besten oder gleich gut abschnitt [4]. Zugleich unterschätzte die Sampson-Gleichung das LDL-C mit steigenden Triglyzeriden bei den Roche- und Beckman-Assays [4].

Eine retrospektive Studie an 146 106 Personen mit etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und TG unter 400 mg/dL fand an der Schwelle von 70 mg/dL eine Diskordanz von 9 % zwischen Friedewald und Sampson und von 7 % zwischen Sampson und Martin/Hopkins [5]. Unter den Personen mit TG ≥150 mg/dL wiesen 27 % eine Differenz von mehr als 10 mg/dL zwischen Friedewald und Sampson und 23 % zwischen Sampson und Martin/Hopkins auf. Martin/Hopkins schätzte das LDL-C durchgängig höher als Friedewald und Sampson, was darauf hindeutet, dass Sampson wie Friedewald bei Hochrisikopatientinnen und -patienten das Risiko einer Unterschätzung und Unterbehandlung birgt [5].

Limitationen

Die Sampson-Gleichung ist für Triglyzeride über 800 mg/dL nicht validiert und darf in diesem Bereich nicht verwendet werden. Auch innerhalb des validierten Bereichs (TG 400 bis 800 mg/dL) ist die Unsicherheit erheblich, besonders bei niedrigem LDL-C, und mehrere unabhängige Studien haben gezeigt, dass die erweiterte Martin/Hopkins-Gleichung in diesem Bereich besser abschneidet [2, 3].

Die Ableitungskohorte des NIH Clinical Center (1976 bis 1999) war selektiert und enthielt überproportional viele Personen mit schwerer Dyslipidämie. Das stärkte die Leistung der Gleichung in der Ableitung gerade für diese Personen, kann aber den Vorteil gegenüber Friedewald in einer normaler verteilten Population überzeichnet haben. In der großen VLDbL-Kohorte, die für die USA bevölkerungsrepräsentativ ist, war die Sampson-Gleichung insgesamt zwar besser als Friedewald, aber schlechter als Martin/Hopkins [2].

Die Gleichung setzt voraus, dass alle eingehenden Werte (TC, HDL-C, TG) korrekt gemessen sind. Bei nichtnüchterner Blutentnahme können die Triglyzeride erhöht sein, ohne den Basalstoffwechsel abzubilden, was die Schätzung beeinflusst. Die Gleichung korrigiert nicht für Lp(a)-Cholesterin, das zum gemessenen LDL-C beiträgt, aber auf eine Statintherapie nicht anspricht.

Ein wichtiger Fallstrick ist, dass die Sampson-Gleichung wie Friedewald dazu neigt, das LDL-C bei niedrigen Werten und erhöhten Triglyzeriden zu unterschätzen, wenn auch weniger ausgeprägt als Friedewald. Wenn ein exakter LDL-C-Wert für die Therapieentscheidung ausschlaggebend ist, insbesondere bei etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und einem LDL-C nahe einer Therapieschwelle, sollten vorrangig die direkte Messung oder die Martin/Hopkins-Gleichung erwogen werden [2, 5].

Quellen

1. Sampson M, Ling C, Sun Q et al. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020;5(5):540–8. PMID: 32101259
2. Samuel C, Park J, Sajja A et al. Accuracy of 23 equations for estimating LDL cholesterol in a clinical laboratory database of 5,051,467 patients. Glob Heart. 2023;18(1):36. PMID: 37361322
3. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V et al. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
4. Ertürk Zararsız G, Bolat S, Cephe A et al. Validation of Friedewald, Martin-Hopkins and Sampson low-density lipoprotein cholesterol equations. PLoS One. 2022;17(5):e0263860. PMID: 35559957
5. Sajja A, Li HF, Spinelli KJ et al. Discordance between standard equations for determination of LDL cholesterol in patients with atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2022;79(6):530–541. PMID: 35144744