Leidener klinische Prädiktionsregel für die undifferenzierte Arthritis

Klinischer Hintergrund

Bei neu aufgetretener Arthritis, die weder die Klassifikationskriterien der rheumatoiden Arthritis noch die einer anderen spezifischen rheumatologischen Diagnose erfüllt – also bei undifferenzierter Arthritis – stehen Klinikerinnen und Kliniker vor einer schwierigen Entscheidung. Etwa ein Drittel dieser Patientinnen und Patienten entwickelt innerhalb eines Jahres eine rheumatoide Arthritis, während 40 bis 50 Prozent spontan in Remission gehen [1]. Alle mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMARD) zu behandeln, hieße, einen großen Teil zu übertherapieren; darauf zu verzichten, birgt die Gefahr, das Zeitfenster zu verpassen, in dem eine frühe Behandlung die Gelenkdestruktion am wirksamsten verhindert.

Die Leidener klinische Prädiktionsregel für die undifferenzierte Arthritis wurde eigens entwickelt, um diese Entscheidung zu strukturieren. Sie verknüpft leicht verfügbare klinische und laborchemische Variablen zu einer Punktzahl, die der Wahrscheinlichkeit eines Übergangs in eine rheumatoide Arthritis innerhalb eines Jahres entspricht, und soll sowohl diejenigen identifizieren, deren Risiko so niedrig ist, dass Abwarten sicher ist, als auch diejenigen, deren Risiko eine frühe DMARD-Therapie rechtfertigt.

Berechnung der Leidener klinischen Prädiktionsregel

Die Punktzahl ist eine gewichtete Summe von neun Variablen, deren Gewichte aus einer logistischen Regression mit dem Übergang in eine rheumatoide Arthritis innerhalb eines Jahres als Endpunkt stammen:

$$\text{Punktzahl} = 0{,}02 \times \text{Alter} + \text{Geschlecht} + \text{Symptomlokalisation} + \text{Symmetrie} + \text{Morgensteifigkeit} + \text{druckschmerzhafte Gelenke} + \text{geschwollene Gelenke} + \text{CRP} + \text{RF} + \text{ACPA}$$

Die Variablen werden wie folgt bepunktet:

Der Punktebereich reicht von 0 bis 14. Die Regel wurde an der Leiden Early Arthritis Clinic abgeleitet, einer Inzeptionskohorte am Leiden University Medical Center, die seit 1993 Patientinnen und Patienten mit Arthritis und einer Symptomdauer unter zwei Jahren einschließt. Von 1700 eingeschlossenen Personen wiesen 570 beim Erstbesuch eine undifferenzierte Arthritis auf; diese Subgruppe diente der Modellentwicklung. Endpunkt war der Übergang in eine rheumatoide Arthritis nach den ACR-Kriterien von 1987 innerhalb eines Jahres. Die Variablen wurden mittels logistischer Regression ausgewählt, und das Modell wurde intern kreuzvalidiert, um eine Überanpassung zu kontrollieren [1].

Interpretation in der Praxis

Der Rechner teilt die Patientinnen und Patienten in drei Risikobänder ein:

In der ursprünglichen Ableitungsstudie entsprach jedem Punktwert eine prozentuale Wahrscheinlichkeit des Übergangs in eine rheumatoide Arthritis [1]. Die externe Validierung bestätigte, dass eine Punktzahl $\geq$8 einen hohen positiven und eine Punktzahl $\leq$6 einen hohen negativen prädiktiven Wert hat [2].

Validierung und Testgüte

Ableitungskohorte. Die AUC betrug 0,89 im vollständigen Modell und 0,87 nach Kreuzvalidierung, was auf eine gute Diskrimination und eine begrenzte Überanpassung hinweist [1].

Externe Validierung in drei europäischen Kohorten. van der Helm-van Mil et al. validierten die Regel in drei unabhängigen Kohorten aus Großbritannien, Deutschland und den Niederlanden [2]. Da die VAS für die Intensität der Morgensteifigkeit nicht in allen Kohorten verfügbar war, wurde sie durch die Dauer der Morgensteifigkeit ersetzt. Die Gesamt-AUC betrug 0,88, mit kohortenspezifischen Werten von 0,83 (Großbritannien), 0,82 (Deutschland) und 0,95 (Niederlande). Der negative prädiktive Wert für eine Punktzahl $\leq$6 lag bei 83, 83 bzw. 86 Prozent. Der positive prädiktive Wert für eine Punktzahl $\geq$8 betrug 100, 93 bzw. 100 Prozent [2].

Systematische Übersicht und Metaanalyse. McNally et al. identifizierten vier Validierungsstudien mit insgesamt sechs Datensätzen (n = 1084) [3]. Bei einer Schwelle von $\geq$9 betrug die gepoolte Spezifität 0,99 (95 Prozent KI 0,95–1,00) und die Sensitivität 0,31 (95 Prozent KI 0,24–0,37). Bei einer Vortestwahrscheinlichkeit von 40 Prozent erhöhte eine Punktzahl $\geq$9 die Nachtestwahrscheinlichkeit auf 93,6 Prozent. Eine niedrigere Schwelle von $\geq$8 ergab einen positiven Likelihood-Quotienten von 9,5 (95 Prozent KI 6,21–14,54). Die Autoren wiesen jedoch auf methodische Grenzen der eingeschlossenen Studien hin und empfahlen weitere Validierungen [3]. Diese Metaanalyse schlug damit $\geq$9 als optimale Schwelle für ein hohes Risiko vor, also etwas höher als die $\geq$8 des Rechners.

Indische Validierung. Ghosh et al. validierten die Regel in einer Kohorte von 50 Patientinnen und Patienten mit früher symmetrischer Polyarthritis in Kalkutta, von denen 54 Prozent innerhalb eines Jahres eine rheumatoide Arthritis entwickelten [4]. Die AUC des Leiden-Scores betrug 0,897 (SE 0,043). Keine Person mit einer Punktzahl $\leq$4 progredierte, und alle mit einer Punktzahl $\geq$7 entwickelten eine rheumatoide Arthritis. Die Studie war klein und stammte aus einer Population, in der die postinfektiöse Arthritis häufiger ist als in europäischen Kohorten; die Ergebnisse stützen aber die Brauchbarkeit der Regel auch außerhalb westeuropäischer Populationen [4].

Limitationen

Die Regel gilt ausschließlich für Patientinnen und Patienten mit neu aufgetretener undifferenzierter Arthritis, also einer Arthritis, die zum Beurteilungszeitpunkt weder die Klassifikationskriterien der rheumatoiden Arthritis noch die einer anderen spezifischen rheumatologischen Diagnose erfüllt. Wer bereits die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 für eine rheumatoide Arthritis erfüllt, sollte nicht mit der Regel bepunktet werden, da die Diagnose dann bereits gestellt ist und die Behandlungsentscheidung unabhängig von der Punktzahl zu treffen ist.

Die Regel ist für eine Arthritisdauer von mehr als zwei Jahren nicht validiert, und die Ableitungskohorte bestand aus Patientinnen und Patienten, die an eine rheumatologische Ambulanz überwiesen worden waren. Die Testgüte in der Primärversorgung, wo die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis niedriger und das Spektrum der Differenzialdiagnosen anders ist, ist weniger gut untersucht.

Eine praktische Limitation ist, dass die Intensität der Morgensteifigkeit auf einer 100-mm-VAS gemessen wird, was eine Selbsteinschätzung zum Beurteilungszeitpunkt voraussetzt. In der externen Validierung fehlte dieses Maß in mehreren Kohorten und musste durch die Dauer der Morgensteifigkeit ersetzt werden, was darauf hindeutet, dass die Variable zwischen Kliniken schwer zu standardisieren ist [2].

Die unbestimmte Zone (Punktzahl 6 bis <8) stellt ein reales Problem dar. In der Originalstudie ließen sich diese Patientinnen und Patienten nicht zuverlässig klassifizieren, und die Metaanalyse bestätigt, dass keine einzelne Schwelle in diesem Bereich sowohl eine befriedigende Sensitivität als auch Spezifität liefert [3]. Für sie müssen die klinische Gesamtbeurteilung, gegebenenfalls die Bildgebung und die Verlaufskontrolle die Entscheidung leiten.

ACPA wiegt doppelt so schwer wie der RF (2 gegenüber 1 Punkt), was den stärkeren und spezifischeren Zusammenhang von ACPA mit dem Übergang in eine rheumatoide Arthritis abbildet. Das setzt allerdings voraus, dass eine ACPA-Bestimmung verfügbar ist. Fehlt ACPA, verliert das Modell eine seiner am stärksten diskriminierenden Variablen, und die Punktzahl wird unzuverlässiger.

Quellen

1. van der Helm-van Mil AH, le Cessie S, van Dongen H, et al. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions. Arthritis Rheum. 2007;56(2):433–40. PMID: 17265478
2. van der Helm-van Mil AH, Detert J, le Cessie S, et al. Validation of a prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: moving toward individualized treatment decision-making. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2241–7. PMID: 18668546
3. McNally E, Keogh C, Galvin R, et al. Diagnostic accuracy of a clinical prediction rule (CPR) for identifying patients with recent-onset undifferentiated arthritis who are at a high risk of developing rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2014;43(4):498–507. PMID: 24139249
4. Ghosh K, Chatterjee A, Ghosh S, et al. Validation of Leiden Score in Predicting Progression of Rheumatoid Arthritis in Undifferentiated Arthritis in Indian Population. Ann Med Health Sci Res. 2016;6(4):205–10. PMID: 28480094