Martin-Formel für das LDL-Cholesterin (LDL-C)

Klinischer Hintergrund

Das LDL-Cholesterin ist sowohl in europäischen als auch in US-amerikanischen Leitlinien zur kardiovaskulären Prävention das primäre Therapieziel. In der klinischen Routine wird das LDL-C meist indirekt aus einem standardisierten Lipidprofil berechnet, da die direkte Messung mittels Ultrazentrifugation ressourcenaufwendig und nicht allgemein verfügbar ist. Die 1972 an 448 Patientinnen und Patienten abgeleitete Friedewald-Gleichung war lange die erste Wahl. Sie beruht auf der Annahme, dass das Verhältnis zwischen Triglyzeriden und VLDL-Cholesterin (TG:VLDL-C) konstant 5:1 beträgt. Diese Annahme bricht in zwei klinisch wichtigen Situationen zusammen: bei erhöhten Triglyzeriden und bei niedrigem LDL-C, insbesondere unter 70 mg/dL (1,8 mmol/L). In beiden Fällen neigt die Friedewald-Gleichung dazu, das LDL-C zu unterschätzen, was zur Unterbehandlung von Hochrisikopatientinnen und -patienten führen kann, die am oder unter dem aktuellen Therapieziel liegen.

Die Martin-Gleichung wurde gerade zur Behebung dieser Schwächen entwickelt. Indem sie den festen Divisor 5 durch einen anpassbaren, stratumspezifischen Faktor ersetzt, der mit dem Triglyzerid- und Non-HDL-C-Spiegel variiert, erfasst die Gleichung die tatsächliche Varianz des TG:VLDL-C-Verhältnisses und liefert eine treffsicherere Schätzung, besonders im niedrigen Bereich, in dem die modernen Therapieziele liegen.

Berechnung nach der Martin-Gleichung

Die Martin-Gleichung berechnet das LDL-C als:

$$\text{LDL-C} = \text{Non-HDL-C} - \frac{\text{TG}}{\text{anpassbarer Faktor}}$$

Dabei ist Non-HDL-C = Gesamtcholesterin − HDL-Cholesterin, und der anpassbare Faktor ist das stratumspezifische mediane TG:VLDL-C-Verhältnis aus einer Tabelle mit 180 Zellen. Die Tabelle ist nach Triglyzeridspiegel (30 Strata) und Non-HDL-C-Spiegel (6 Strata) gegliedert. In der Praxis sucht der Rechner die Kombination aus Triglyzeriden und Non-HDL-C in der Tabelle auf und verwendet das zugehörige mediane Verhältnis als Divisor anstelle des festen Friedewald-Werts von 5.

Die Ableitungskohorte bestand aus 1 350 908 konsekutiven Lipidprofilen aus der Very Large Database of Lipids (VLDL), erhoben zwischen 2009 und 2011 im Atherotech Diagnostics Laboratory in den USA [1]. Die Proben stammten von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, und die Lipidverteilung entsprach den bevölkerungsbasierten NHANES-Daten. Die Cholesterinkonzentrationen wurden direkt mittels vertikaler Dichtegradienten-Ultrazentrifugation (Vertical Auto Profile) und die Triglyzeride direkt mit dem Abbott ARCHITECT C-8000 gemessen. Die Kohorte wurde zufällig im Verhältnis 2:1 in einen Ableitungsdatensatz (n = 900 605) und einen Validierungsdatensatz (n = 450 303) geteilt.

Im Ableitungsdatensatz betrug das mediane TG:VLDL-C-Verhältnis 5,2 (IQR 4,5 bis 6,0) und lag damit über dem von Friedewald angenommenen Wert von 5,0. Triglyzeride und Non-HDL-C erklärten 65 % der Varianz des Verhältnisses. Die Aufnahme von Alter und Geschlecht verbesserte das Modell nicht nennenswert (<0,01 Verbesserung), weshalb diese Variablen nicht enthalten sind. Die 180-Zellen-Tabelle wurde gewählt, weil größere Tabellen die Übereinstimmung um nicht mehr als 0,1 % steigerten.

Interpretation in der Praxis

Die Martin-Gleichung liefert eine LDL-C-Schätzung in derselben Einheit und auf derselben Skala wie Friedewald. Sie ist an den geltenden Therapiezielen der aktuellen Leitlinie zu interpretieren und nicht an einer eigenen Interpretationsskala. Der Sinn der Gleichung liegt nicht darin, neue Grenzwerte zu setzen, sondern darin, das Risiko zu verringern, dass eine Patientin oder ein Patient fälschlich als zielwerterreichend eingestuft wird, obwohl das LDL-C tatsächlich über der Schwelle liegt.

Der klinische Gewinn ist in zwei Situationen am größten:

Bei Triglyzeriden unter 150 mg/dL und einem LDL-C über 100 mg/dL ist der Unterschied zwischen Martin- und Friedewald-Gleichung gering und selten klinisch entscheidend.

Validierung und Testgüte

Im internen Validierungsdatensatz (n = 450 303, TG <400 mg/dL) betrug die Gesamtübereinstimmung mit dem direkt gemessenen LDL-C in der Leitlinienklassifikation 91,7 % (95 %-KI 91,6 bis 91,8) für die Martin-Gleichung gegenüber 85,4 % (95 %-KI 85,3 bis 85,5) für Friedewald [1]. Die Verbesserung war bei einem LDL-C unter 70 mg/dL am ausgeprägtesten. Unter den Personen mit einem geschätzten LDL-C unter 70 mg/dL und Triglyzeriden von 200 bis 399 mg/dL lag auch das direkt gemessene LDL-C bei 84,0 % mit der Martin-Gleichung unter 70 mg/dL, gegenüber 40,3 % mit Friedewald.

Eine externe Validierung erfolgte in der FOURIER-Studie, in der 12 742 Personen mit etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung zusätzlich zum Statin mit Evolocumab behandelt wurden [2]. Referenzmethode war die präparative Ultrazentrifugation. Die mediane Abweichung von der Referenz betrug −2 mg/dL (IQR −4 bis 1) für die Martin-Gleichung gegenüber −4 mg/dL (IQR −8 bis −1) für Friedewald. Der Anteil der Werte, die um mehr als 5 mg/dL von der Referenz abwichen, betrug 22,9 % beziehungsweise 40,1 %, und um mehr als 10 mg/dL 2,6 % beziehungsweise 13,3 %. Die Friedewald-Gleichung unterschätzte also systematisch, was klinisch relevant ist, da eine Unterbehandlung die Folge ist. Die Korrelation mit der Referenzmethode betrug ρ = 0,918 (95 %-KI 0,916 bis 0,919) für die Martin-Gleichung gegenüber ρ = 0,867 (95 %-KI 0,865 bis 0,869) für Friedewald.

In einer kanadischen Kohorte von 4 150 Hochrisikopatientinnen und -patienten (Diabetes oder etablierte kardiovaskuläre Erkrankung) ergab die Martin-Gleichung im Mittel um 7,3 % höhere LDL-C-Werte als Friedewald [3]. Die Übereinstimmung mit alternativen Maßen wie Non-HDL-C und ApoB war bei erhöhten Triglyzeriden für die Martin-Gleichung höher als für Friedewald, doch schnitt bei hohem Triglyzeridspiegel keine der Gleichungen zufriedenstellend ab.

Eine erweiterte Version der Martin-Gleichung wurde für Triglyzeride von 400 bis 799 mg/dL an 111 939 Personen der VLDL-Datenbank geprüft [4]. Die Gesamtklassifikationsgenauigkeit betrug 62,1 % für die Martin-Gleichung gegenüber 19,3 % für Friedewald und 40,4 % für die Sampson-Gleichung. Für ein LDL-C unter 70 mg/dL lauteten die entsprechenden Werte 67,3 %, 5,1 % und 26,4 %. Obwohl die Martin-Gleichung klar überlegen war, blieben erhebliche Fehler bestehen, und die Autoren empfehlen in diesem Triglyzeridbereich unabhängig vom Verfahren Vorsicht.

Limitationen

Die Martin-Gleichung ist für Triglyzeride über 800 bis 1000 mg/dL nicht validiert. Bei so hohen Werten ist die VLDL-C-Schätzung zu unsicher, und es sollte eine direkte LDL-C-Messung erfolgen. Bei der Dysbetalipoproteinämie Typ III (Remnant-Akkumulation) ist das TG:VLDL-C-Verhältnis systematisch erhöht, und keine Schätzgleichung ist zuverlässig; hier sind eine direkte Messung oder die Berechnung des Remnant-Cholesterins erforderlich.

Die Gleichung beruht auf einer US-amerikanischen Kohorte mit einer Lipidverteilung, die NHANES entspricht. Populationen mit abweichendem Lipidstoffwechsel, etwa bei schwerer familiärer Hypercholesterinämie oder kombinierter Hyperlipidämie, können andere TG:VLDL-C-Verhältnisse aufweisen als die der Tabelle zugrunde liegenden. Eine Studie an Personen mit familiärer kombinierter Hyperlipidämie fand, dass die Martin-Gleichung zwar besser abschnitt als Friedewald, in dieser speziellen Population aber erhebliche Fehlerspannen bestehen blieben.

Die 180-Zellen-Tabelle erfordert ein Nachschlagen, was eine manuelle Berechnung unpraktisch macht. In der klinischen Routine muss die Gleichung im Laborsystem oder in einem Rechner implementiert sein. Das ist kein methodisches Problem, aber eine praktische Voraussetzung der Anwendung.

Die Gleichung schätzt das LDL-C und sagt nichts über die LDL-Partikelzahl oder die LDL-Partikelgröße aus. Bei atherogener Dyslipidämie (niedriges HDL-C, erhöhte Triglyzeride, kleine dichte LDL-Partikel) kann das LDL-C die atherogene Last unterschätzen, unabhängig von der verwendeten Schätzgleichung. In diesen Fällen ist ApoB das treffsicherere Maß.

Einordnung in die Laborpraxis

Labore verwenden in unterschiedlichem Umfang die Friedewald-Gleichung, die Martin-Gleichung oder die direkte LDL-C-Messung. Die European Atherosclerosis Society (EAS) und die European Society of Cardiology (ESC) empfehlen in ihren Leitlinien, bei der Schätzung des LDL-C die Martin-Gleichung gegenüber Friedewald zu bevorzugen, insbesondere bei niedrigem LDL-C und erhöhten Triglyzeriden. Das EAS-Konsensusdokument von 2019 hebt zudem hervor, dass die Martin-Gleichung im nichtnüchternen Zustand zuverlässig ist, anders als es zuvor für die Friedewald-Gleichung galt. Wer weiterhin die Friedewald-Gleichung bei niedrigen Therapiezielen verwendet, sollte sich des Risikos einer systematischen Unterschätzung bewusst sein.

Quellen

1. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 2013;310(19):2061-8. PMID: 24240933
2. Martin SS, Giugliano RP, Murphy SA, et al. Comparison of low-density lipoprotein cholesterol assessment by Martin/Hopkins estimation, Friedewald estimation, and preparative ultracentrifugation: insights from the FOURIER trial. JAMA Cardiol 2018;3(7):749-53. PMID: 29898218
3. Cartier LJ, St-Coeur S, Robin A, et al. Impact of the Martin/Hopkins modified equation for estimating LDL-C on lipid target attainment in a high risk patient population. Clin Biochem 2020;76:35-7. PMID: 31843663
4. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V, et al. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388