POMPE-C-Instrument zur Lungenembolie-Mortalität bei Krebserkrankung

Klinischer Hintergrund

Patientinnen und Patienten mit aktiver Tumorerkrankung haben ein deutlich erhöhtes Risiko für eine Lungenembolie und zugleich eine schlechtere Prognose nach der Embolie als Patienten ohne Krebserkrankung. Daraus ergeben sich für die Klinik zwei schwierige Entscheidungen: Wie aggressiv soll eine Patientin mit fortgeschrittener Tumorerkrankung wegen ihrer Embolie behandelt werden, und welche Patienten können sicher ambulant versorgt werden? Das generische Prognoseinstrument PESI, das für die allgemeine Lungenemboliepopulation verwendet wird, schneidet bei Tumorpatienten schlecht ab. In der Ableitungskohorte stufte PESI nur 0,8 Prozent der Tumorpatienten als Niedrigrisiko ein, und die Diskrimination fiel auf eine AUC von 0,68 [1]. Das POMPE-C-Instrument wurde entwickelt, um diese Lücke zu schließen und eine quantitative Grundlage genau für die Entscheidung über das Behandlungsniveau bei Patientinnen und Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und Lungenembolie zu liefern.

Berechnung des POMPE-C-Instruments

POMPE-C ist ein logistisches Regressionsmodell mit acht Variablen, davon drei kontinuierlich und fünf dichotom. Das Modell berechnet einen Logit $L$, der anschließend in ein prozentuales Mortalitätsrisiko umgerechnet wird:

$$L = 3{,}718 + 1{,}55171 \times \text{DNR} + 0{,}79961 \times \text{Atembeeinträchtigung} + 0{,}73433 \times \text{Schwellung} + 1{,}47345 \times \text{Bewusstseinsstörung} + 1{,}02789 \times \text{HF>100} + 0{,}04422 \times \text{Atemfrequenz} - 0{,}063 \times \text{SpO}_2 - 0{,}01161 \times \text{Gewicht}$$

$$\text{Mortalität in }$$

Die Variablen sind: Körpergewicht in Pfund (lbs), Atemfrequenz in Atemzügen pro Minute, Sauerstoffsättigung in Prozent, Herzfrequenz >100/min (dichotom), Atembeeinträchtigung (dichotom), Bewusstseinsstörung (dichotom), DNR-Status (keine Reanimation) (dichotom) sowie einseitige Extremitätenschwellung (dichotom). Höheres Gewicht und höhere Sauerstoffsättigung senken das berechnete Risiko, die übrigen Variablen erhöhen es.

Das Modell wurde als vorab geplante Sekundäranalyse des EMPEROR-Registers abgeleitet, einer prospektiven Multizenterstudie an 22 Notaufnahmen in den USA mit Datenerhebung von Januar 2005 bis Dezember 2008 [1]. Von 1880 Patientinnen und Patienten mit Lungenembolie wurden 408 mit aktiver Tumorerkrankung identifiziert, definiert als metastasierte Erkrankung oder laufende onkologische Behandlung. Von diesen verstarben 51 (12,5 Prozent) innerhalb von 30 Tagen. Fünfundzwanzig Kandidatenvariablen wurden mittels CART-Analyse und bivariater Testung auf die acht Variablen reduziert, die im endgültigen Modell verblieben. Alle acht waren in der logistischen Regression signifikante Prädiktoren.

Interpretation in der Praxis

POMPE-C liefert eine prozentuale Schätzung der 30-Tage-Mortalität, keine kategoriale Risikoklasse. In der Ableitungsstudie wurden zwei Schwellenwerte für das klinische Handeln vorgeschlagen [1]:

Der Schwellenwert $\leq$ 5 Prozent wurde in der unabhängigen Validierungsstichprobe der Ableitungsstudie geprüft: Von 50 Patientinnen und Patienten mit einer Schätzung $\leq$ 5 Prozent verstarb innerhalb von 30 Tagen keiner (0 Prozent, 95 Prozent KI 0 bis 7 Prozent), entsprechend einer Sensitivität von 100 Prozent für die Identifikation der Versterbenden [1]. Die Spezifität war bei dieser Schwelle mit 32 Prozent jedoch niedrig, das heißt, viele Überlebende liegen oberhalb der Schwelle. Bei der Schwelle > 50 Prozent verstarben 10 von 13 Patienten (77 Prozent, 95 Prozent KI 46 bis 95 Prozent).

In der chinesischen Validierungskohorte stufte POMPE-C 30,9 Prozent der Patientinnen und Patienten als Niedrigrisiko ein, bei einer beobachteten Mortalität von 3,5 Prozent in dieser Gruppe [3]. Das deutet darauf hin, dass die Schwelle $\leq$ 5 Prozent auch extern trägt, allerdings mit einer etwas höheren beobachteten Mortalität als null.

Validierung und Testgüte

In der Ableitungsstudie wurde POMPE-C in sechs unabhängigen prospektiven Kohorten aus den USA, Europa und Neuseeland validiert, insgesamt 182 Patientinnen und Patienten mit vollständigen Daten, von denen 27 innerhalb von 30 Tagen verstarben (Mortalität 15 Prozent) [1]. Die AUC in der Validierungsstichprobe betrug 0,86 (95 Prozent KI 0,78 bis 0,93), vergleichbar mit 0,84 (95 Prozent KI 0,78 bis 0,89) im Ableitungsdatensatz. Die AUC von PESI in derselben Tumorpopulation lag bei 0,68 (95 Prozent KI 0,60 bis 0,76).

Weeda et al. führten eine externe Validierung an 124 Patientinnen und Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und Lungenembolie an einem US-amerikanischen Universitätsklinikum durch [2]. Die 30-Tage-Mortalität betrug 20,2 Prozent. POMPE-C stufte 32 bis 43 Prozent der Patienten als Niedrigrisiko ein, bei einer Sensitivität von 88 bis 96 Prozent und einer Spezifität von 38 bis 53 Prozent für die tumorspezifischen Instrumente insgesamt. Generische Instrumente wie PESI und Hestia hatten eine höhere Sensitivität (>96 Prozent), stuften aber weniger als 19 Prozent als Niedrigrisiko ein und hatten eine sehr niedrige Spezifität (PESI 6,1 Prozent).

Li et al. validierten POMPE-C an 460 Patientinnen und Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und Lungenembolie in China [3]. Die AUC für POMPE-C betrug 0,78 (95 Prozent KI 0,74 bis 0,81) gegenüber 0,74 (95 Prozent KI 0,70 bis 0,78) für PESI und einem vergleichbaren Wert für Hestia. POMPE-C und RIETE stuften beide 30,9 Prozent als Niedrigrisiko ein, mit niedriger Mortalität in dieser Gruppe (3,5 Prozent für POMPE-C, 1,4 Prozent für RIETE). Generische Instrumente schnitten schlechter ab: PESI stufte nur 9,1 Prozent als Niedrigrisiko ein, Hestia 65,4 Prozent, allerdings bei einer Mortalität von über 5 Prozent in der Niedrigrisikogruppe.

Eine Metaanalyse von acht Studien und zehn klinischen Prädiktionsregeln fand, dass tumorspezifische Instrumente insgesamt einen größeren Anteil an Niedrigrisikopatienten bei vergleichbarer Sensitivität wie generische Instrumente identifizierten [4]. Die Autoren wiesen jedoch darauf hin, dass die Evidenzbasis begrenzt ist, und empfahlen, die Prädiktionsregeln zusammen mit patientenspezifischen klinischen Faktoren und nicht als alleinige Entscheidungsgrundlage zu verwenden.

Limitationen

POMPE-C wurde für Patientinnen und Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und symptomatischer Lungenembolie, diagnostiziert in der Notaufnahme, abgeleitet und validiert. Für inzidentell im Rahmen des Tumorstagings entdeckte Lungenembolien, eine Population, die sich hinsichtlich Symptomatik und Prognose deutlich unterscheiden kann, ist es nicht eigens validiert [5]. Eine britische Studie mit 234 Tumorpatienten mit inzidenteller Lungenembolie fand eine 30-Tage-Mortalität von nur 3,4 Prozent, deutlich niedriger als in den POMPE-C-Kohorten, und entwickelte stattdessen ein eigenes Prognosemodell auf Basis von Performance-Status und Symptomen [5].

Das Gewicht wird in Pfund (lbs) angegeben, was bei der Anwendung außerhalb der USA eine Umrechnung erfordert. Eine Patientin mit 70 kg ist mit etwa 154 lbs anzugeben. Eine falsche Gewichtseinheit verfälscht die Schätzung unmittelbar, da das Gewicht eine kontinuierliche Variable mit negativem Koeffizienten ist.

Die Variable DNR-Status (keine Reanimation) ist kulturell und rechtlich kontextabhängig. In der Ableitungskohorte wurden Patientinnen und Patienten unter reiner Komfortversorgung ausgeschlossen; der DNR-Status bezog sich auf Patienten, bei denen eine solche Festlegung getroffen war, aber weiterhin aktiv behandelt wurde. In anderen Gesundheitssystemen kann die DNR-Kategorie eine andere Patientenpopulation umfassen, was die Schätzung verzerren kann. In der europäischen Validierungskohorte fehlten explizite Daten zu DNR und Bewusstseinsstörung; diese Variablen wurden bei allen Patienten als nicht vorhanden angenommen [1], was die Schätzung der Testgüte beeinflusst haben kann.

Die Validierungskohorten sind klein. Die größte externe Validierung umfasst 460 Patientinnen und Patienten [3], mehrere Kohorten weniger als 200. Die Konfidenzintervalle der AUC sind daher breit. Bislang hat keine Studie POMPE-C in einer randomisierten Prüfung validiert, in der die Schätzung tatsächlich Behandlungsentscheidungen steuert; dem Instrument fehlt damit ein Nachweis klinischen Nutzens im strengen Sinne.

POMPE-C schätzt allein die Mortalität und berücksichtigt weder das Blutungsrisiko noch die Tumorprognose im Sinne der zu erwartenden Überlebenszeit oder die Präferenzen der Patientin oder des Patienten. Eine niedrige POMPE-C-Schätzung rechtfertigt nicht automatisch eine ambulante Behandlung, wenn ein hohes Blutungsrisiko, eine eingeschränkte Nierenfunktion oder soziale Umstände vorliegen, die die Nachsorge erschweren.

Quellen

1. Kline JA et al. Derivation and validation of a multivariate model to predict mortality from pulmonary embolism with cancer: the POMPE-C tool. Thromb Res 2012;129(5):e194-9. PMID: 22475313
2. Weeda ER et al. External Validation of Generic and Cancer-Specific Risk Stratification Tools in Patients With Pulmonary Embolism and Active Cancer. J Natl Compr Canc Netw 2017;15(12):1476-1482. PMID: 29223985
3. Li X et al. Comparison of Different Clinical Prognostic Scores in Patients with Pulmonary Embolism and Active Cancer. Thromb Haemost 2021;121(6):834-844. PMID: 33450779
4. Nguyen E et al. Clinical prediction rules for mortality in patients with pulmonary embolism and cancer to guide outpatient management: a meta-analysis. J Thromb Haemost 2018;16(2):279-292. PMID: 29215781
5. Bozas G et al. Prognostic assessment for patients with cancer and incidental pulmonary embolism. Thromb J 2018;16:1. PMID: 29445314