Reynolds Risk Score zum kardiovaskulären Risiko bei Frauen

Klinischer Hintergrund

Der Reynolds Risk Score wurde entwickelt, um eine konkrete Schwäche der traditionellen kardiovaskulären Risikomodelle zu beheben: Zu viele Frauen landen in einer Zwischenkategorie, in der die Entscheidung über eine präventive Maßnahme, vor allem über eine Statintherapie, zur Vermutung gerät. Wenn das ATP-III-Modell (Adult Treatment Panel III) eine Frau bei einem 10-Jahres-Risiko von 5 bis 10 Prozent einordnet, hilft im Modell wenig bei der Entscheidung, ob das Risiko eher nahe 5 oder nahe 10 liegt und damit, ob Beobachtung oder Behandlung gerechtfertigt ist.

Der Reynolds Risk Score ergänzt zwei Variablen, die im ATP III nicht enthalten sind: das hochsensitive CRP (hsCRP) als Entzündungsmarker und eine elterliche Anamnese eines Myokardinfarkts vor dem 60. Lebensjahr. Der Gedanke ist, dass diese Faktoren Personen in den Zwischenkategorien in die eine oder andere Richtung umklassifizieren können, sodass die Entscheidung klarer wird. Der Score ist also nicht in erster Linie ein Werkzeug, um Hochrisikopatientinnen zu finden, sondern um mit größerer Sicherheit jene zu identifizieren, deren Risiko so niedrig ist, dass eine intensive Prävention nicht gerechtfertigt ist, und jene, deren Risiko hoch genug ist, um eine Maßnahme zu veranlassen.

Berechnung des Reynolds Risk Score

Die Formel beruht auf einem Weibull-Modell mit folgendem Ausdruck für das 10-Jahres-Risiko:

$$\text{10-Jahres-Risiko ($$

Dabei berechnet sich $B$ als:

$$B = 0{,}0799 \times \text{Alter} + 3{,}137 \times \ln(\text{SBD}) + 0{,}180 \times \ln(\text{hsCRP}) + 1{,}382 \times \ln(\text{Gesamtcholesterin}) - 1{,}172 \times \ln(\text{HDL-C})$$ $$+ 0{,}134 \times \text{HbA1c (bei Diabetes)} + 0{,}818 \times \text{Rauchen} + 0{,}438 \times \text{Familienanamnese}$$

Die Variablen sind: Alter in Jahren, systolischer Blutdruck in mmHg, hochsensitives CRP in mg/L, Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin in mg/dL, HbA1c in Prozent (nur bei bestehendem Diabetes mellitus, sonst wird dieser Term auf null gesetzt), aktuelles Rauchen (1 bei ja, 0 bei nein) sowie ein Elternteil mit Myokardinfarkt vor dem 60. Lebensjahr (1 bei ja, 0 bei nein).

Die Ableitungskohorte bestand aus 24 558 initial gesunden US-amerikanischen Frauen ab 45 Jahren, die in die Women's Health Study aufgenommen und über median 10,2 Jahre nachbeobachtet wurden [1]. Zwei Drittel ($n = 16,400$) dienten der Modellentwicklung, ein Drittel ($n = 8158$) der internen Validierung. Modellierter Endpunkt war ein kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt: Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, koronare Revaskularisation und kardiovaskulärer Tod. Modell B, die klinisch vereinfachte Fassung, die den Reynolds Risk Score bildet, wurde gegenüber dem komplexeren Modell A durch Minimierung des bayesschen Informationskriteriums ausgewählt.

Interpretation in der Praxis

Der Reynolds Risk Score liefert ein geschätztes absolutes 10-Jahres-Risiko in Prozent. In der ursprünglichen Ableitung und in nachfolgenden Validierungsstudien werden klinische Schwellen bei 5, 10 und 20 Prozent zur Gruppierung der Risikoniveaus verwendet [1, 2]:

Die entscheidende Anwendung betrifft Patientinnen der Zwischenkategorie mit 5 bis 10 Prozent Risiko, in der der Reynolds Risk Score in der Ableitungskohorte etwa 40 bis 50 Prozent in eine höhere oder niedrigere Kategorie umklassifizierte, wobei die Umklassifizierung jeweils besser zu den beobachteten Ereignisraten passte als das ATP III [1].

Validierung und Testgüte

Die größte externe Validierung erfolgte innerhalb der Women's Health Initiative Observational Study (WHI-OS), einer multiethnischen prospektiven Kohorte mit über 90 000 postmenopausalen US-amerikanischen Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren [2]. In einem Fall-Kohorten-Design mit 1722 kardiovaskulären Ereignissen (752 Myokardinfarkte, 754 ischämische Schlaganfälle, 216 kardiovaskuläre Todesfälle) und einer Subkohorte von 1994 Frauen zeigte das Reynolds-Modell eine adäquate Kalibrierung für den Endpunkt großes kardiovaskuläres Ereignis, im Unterschied zum ATP-III-Modell, das das Risiko einer koronaren Herzkrankheit überschätzte, und zum Framingham-CVD-Modell, das das Risiko eines kardiovaskulären Gesamtereignisses erheblich überschätzte.

Nach Rekalibrierung zeigte das Reynolds-Modell eine etwas bessere Diskrimination als das ATP III, mit einer c-Statistik von 0,765 gegenüber 0,757 ($p = 0{,}03$) [2]. Der NRI betrug 4,9 Prozent ($p = 0{,}02$) und der IDI 4,1 Prozent ($p < 0{,}0001$) im Vergleich zum ATP III. Die Verbesserung zeigte sich sowohl bei weißen (NRI 4,3 Prozent, $p = 0{,}04$) als auch bei schwarzen Frauen (NRI 11,4 Prozent), wobei das letztere Ergebnis wegen der geringen Ereigniszahl keine statistische Signifikanz erreichte. Eine wichtige Beobachtung war, dass das Reynolds-Modell das Risiko deutlich anders einschätzte als das Framingham-CVD-Modell: Die 10-Prozent-Grenze wurde mit den beiden Modellen von 10 Prozent beziehungsweise 41 Prozent der Frauen überschritten, was unmittelbare Folgen für die Statintherapie hat.

In der MESA-Studie (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), in der 5185 Teilnehmende (53 Prozent Frauen) über 10 Jahre mit 320 ASCVD-Ereignissen nachbeobachtet wurden, verbesserten dagegen weder hsCRP noch die Familienanamnese die Diskrimination messbar, wenn sie zur rekalibrierten Pooled-Cohort-Gleichung hinzugefügt wurden [3]. Nur der Koronarkalk-Score (CAC) verbesserte die c-Statistik mäßig (0,74 auf 0,76, $p = 0{,}04$). Das spricht dafür, dass der marginale Nutzen des hsCRP als Zusatzvariable in Populationen geringer sein kann, in denen das zugrunde liegende Risikomodell bereits moderner ist.

Limitationen

Der Reynolds Risk Score wurde ausschließlich bei Frauen abgeleitet und validiert. Für Männer existiert eine separate Gleichung mit anderen Koeffizienten [4]; das Frauenmodell darf nicht bei männlichen Patienten angewandt werden.

Das Modell beruht auf einer Population initial gesunder US-amerikanischer Frauen und wurde überwiegend in nordamerikanischen Kohorten validiert. Die externe Validierung in der WHI-OS zeigte zwar auch bei schwarzen und weißen Frauen eine gute Leistung, doch für andere ethnische Gruppen fehlte den Ergebnissen die statistische Power [2]. Eine Validierung in europäischen Populationen fehlt weitgehend.

Das hsCRP wird durch interkurrente Entzündungen und die Akutphasereaktion beeinflusst. Ein einzelner erhöhter Wert kann eher eine vorübergehende Infektion als eine chronische vaskuläre Entzündung abbilden und darf nicht isoliert interpretiert werden. Eine Wiederholungsmessung nach Normalisierung des Entzündungsstatus wird empfohlen, wenn der Wert einer Risikoentscheidung zugrunde liegen soll.

Der HbA1c-Term wird nur bei Diabetes mellitus hinzugefügt und ist praktisch ein Surrogat der glykämischen Kontrolle bei Menschen mit Diabetes. In der Kohorte waren Personen mit Diabetes anfangs unterrepräsentiert, was die Unsicherheit für diese Untergruppe erhöht.

Der Reynolds Risk Score konkurriert heute mit den Pooled Cohort Equations (PCE) der ACC/AHA-Leitlinien von 2013 und mit SCORE2/SCORE2-OP der europäischen Leitlinien, die alle auf breiteren und aktuelleren Populationen beruhen. In den MESA-Daten trug das hsCRP über die PCE hinaus keine zusätzliche Diskrimination bei [3], was den inkrementellen Wert gerade des hsCRP in modernen Risikomodellen infrage stellt. Der Wert der Familienanamnese als Zusatzfaktor ist besser belegt.

Quellen

1. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297(6):611-9. PMID: 17299196
2. Cook NR, Paynter NP, Eaton CB, Manson JE, Martin LW, Robinson JG, Rossouw JE, Wassertheil-Smoller S, Ridker PM. Comparison of the Framingham and Reynolds Risk scores for global cardiovascular risk prediction in the multiethnic Women's Health Initiative. Circulation. 2012;125(14):1748-56. PMID: 22399535
3. Yeboah J, Young R, McClelland RL, Delaney JC, Polonsky TS, Dawood FZ, Blaha MJ, Miedema MD, Sibley CT, Carr JJ, Burke GL, Goff DC Jr, Psaty BM, Greenland P, Herrington DM. Utility of nontraditional risk markers in atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment. J Am Coll Cardiol. 2016;67(2):139-147. PMID: 26791059
4. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Glynn RJ, Cook NR. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation. 2008;118(22):2243-51. PMID: 18997194