Serumosmolalität/-osmolarität

Klinischer Hintergrund

Die berechnete Serumosmolalität hat zwei wesentliche klinische Zwecke. Der erste ist, den Bezugswert der osmolalen Lücke zu bilden, also der Differenz zwischen laborgemessener und berechneter Osmolalität. Eine erhöhte osmolale Lücke weist auf osmotisch aktive Substanzen hin, die die Formel nicht erfasst, vor allem toxische Alkohole wie Methanol und Ethylenglykol. Der zweite Zweck ist die Abschätzung der effektiven Osmolalität (Tonizität) bei der Abklärung einer Hyper- oder Hyponatriämie, wobei Harnstoff ausgeschlossen wird, da er ein ineffektives Osmol ist und Zellmembranen frei passiert.

Ohne eine berechnete Osmolalität lässt sich die osmolale Lücke nicht bestimmen, und damit fehlt ein wichtiges Screening-Instrument bei Verdacht auf eine Vergiftung mit toxischen Alkoholen. Die Labormessung von Methanol und Ethylenglykol mittels Gaschromatographie ist an den meisten Krankenhäusern nicht unmittelbar verfügbar, was die osmolale Lücke in der Akutsituation zu einem zeitkritischen Surrogatmarker macht.

Berechnung der Serumosmolalität/-osmolarität

Der Rechner verwendet folgende Formel:

$$\text{Serumosmolalität} = 2 \times \text{Na} + \frac{\text{Glukose}}{18} + \frac{\text{BUN}}{2{,}8}$$

Dabei wird Na in mEq/L und Glukose sowie Blutharnstoffstickstoff (BUN) in mg/dL angegeben. In SI-Einheiten, mit allen Konzentrationen in mmol/L, vereinfacht sich die Formel zu:

$$\text{Serumosmolalität} = 2 \times \text{Na} + \text{Glukose} + \text{Harnstoff}$$

Diese Formel entspricht derjenigen, die Worthley et al. 1987 als einfachstes und robustestes Berechnungsverfahren vorschlugen [2]. Sie beruht darauf, dass Natrium mit den zugehörigen Anionen (Chlorid und Bikarbonat) den dominierenden Anteil der Plasmaosmolalität ausmacht, weshalb eine Verdopplung der Natriumkonzentration deren Gesamtbeitrag annähert. Glukose und Harnstoff werden mit Umrechnungsfaktoren addiert, die von mg/dL in mOsm/kg konvertieren. Die ursprüngliche Formel von Dorwart und Chalmers (1975) verwendete einen Koeffizienten von 1,86 für Natrium und enthielt eine Konstante [1], doch spätere Vergleichsstudien haben gezeigt, dass diese komplexere Formel schlechter abschneidet als die vereinfachte mit dem Koeffizienten 2 [3,4].

Die Ableitungskohorte der Worthley-Formel bestand aus 300 Personen: 100 Gesunden, 100 Krankenhauspatientinnen und -patienten sowie 100 Intensivpatientinnen und -patienten, bei denen die Plasmaosmolalität gemessen und mit den nach fünf verschiedenen publizierten Formeln berechneten Werten verglichen wurde [2]. Die einfachste Formel ergab in allen drei Gruppen die geringste Differenz zwischen gemessener und berechneter Osmolalität.

Interpretation in der Praxis

Der berechnete Wert hat zwei Anwendungen, die zu unterschiedlichen klinischen Schlüssen führen:

Die osmolale Lücke berechnet sich als gemessene minus berechnete Osmolalität. Traditionell wird das Referenzintervall mit minus 10 bis plus 10 mOsm/kg angegeben, doch mehrere Autoren haben argumentiert, dass das wahre Intervall enger ist, etwa 0 ± 2 mOsm/kg, wenn die vereinfachte Worthley-Formel verwendet wird [4]. Eine osmolale Lücke über 10 mOsm/kg sollte den Verdacht auf osmotisch aktive Substanzen lenken, die die Formel nicht erfasst: toxische Alkohole, Ethanol, Aceton oder iatrogene Substanzen wie Mannitol.

Die effektive Osmolalität dient bei Hyponatriämie dazu, eine hypotone Hyponatriämie (niedrige effektive Osmolalität) von Zuständen abzugrenzen, in denen ein niedriges Natrium von ineffektiven Osmolen begleitet wird, etwa bei Urämie oder Hyperglykämie mit Natriumverdünnung. Bei Hyperglykämie wird das Natrium um etwa 1,6 mmol/L je 5,6 mmol/L (100 mg/dL) Glukoseanstieg korrigiert, eine gesonderte Berechnung, die die effektive Osmolalität nicht ersetzt, sondern ergänzt.

Validierung und Testgüte

Mehrere externe Validierungsstudien haben verschiedene Berechnungsformeln gegen die gemessene Osmolalität verglichen. Rasouli und Kalantari analysierten 210 Serumproben und verglichen 18 publizierte Formeln [3]. Eine multivariate lineare Regression zeigte, dass Natrium, BUN, Glukose und Kalium signifikante Prädiktoren der Osmolalität waren. Die Dorwart-Chalmers-Formel schnitt schlechter ab als die vereinfachte Worthley-Formel. Die Autoren empfahlen die Worthley-Formel für die rasche Kopfrechnung.

Rasouli fasste 2016 den Stand der Wissenschaft zusammen und empfahl ausdrücklich, die Dorwart-Chalmers-Formel aus Lehrbüchern und Autoanalyzern zu entfernen und durch die einfachste Gleichung von Worthley zu ersetzen [4]. Er schlug außerdem vor, das Referenzintervall der osmolalen Lücke statt des traditionellen Bereichs auf 0 ± 2 mOsm/L zu korrigieren.

Hinsichtlich der diagnostischen Leistung der osmolalen Lücke als Screening-Test auf eine Vergiftung mit toxischen Alkoholen waren die Ergebnisse uneinheitlich. Lynd et al. untersuchten 131 Personen an zwei Häusern der Maximalversorgung, von denen 20 Methanol- oder Ethylenglykolkonzentrationen über der Schwelle zur Antidotbehandlung hatten [5]. Bei einer osmolalen Lücke von 10 mOsm/kg betrug die Sensitivität zur Identifikation antidotbedürftiger Personen 0,90, die Spezifität jedoch nur 0,22. Für Personen mit Hämodialysebedarf betrug die Sensitivität 1,0. Die Verwendung eines Ethanolkoeffizienten von 1,25 erhöhte die Spezifität, ohne die Sensitivität zu beeinträchtigen.

Krahn und Khajuria fanden, dass die osmolale Lücke unter kontrollierten Bedingungen eine hohe Sensitivität und Spezifität für die Vorhersage toxischer flüchtiger Substanzen hatte, dass der Mittelwert der Lücke jedoch über die Zeit nicht konstant war [6]. In einer retrospektiven Analyse von 1996 bis 2004 stieg die mittlere Lücke um 12 mOsm/kg, sodass das traditionelle Referenzintervall bei Zusammenführung mehrjähriger Daten eine schlechte diagnostische Treffsicherheit ergab. Die Autoren rieten von einer Berechnung am Krankenbett ab und betonten den Bedarf an laborspezifischen Referenzintervallen.

Sutter et al. kombinierten osmolale Lücke, Anionenlücke und Serumkalzium in einem Vorhersagemodell bei 102 Personen mit Verdacht auf Ethylenglykolvergiftung, von denen 45 eine bestätigte Vergiftung hatten [7]. Das Modell hatte einen c-Index von 0,81, eine Sensitivität von 78 Prozent und eine Spezifität von 89 Prozent. Die Autoren betonten, dass die klinische Beurteilung entscheidend bleibt und kein einzelner Laborparameter ausreicht.

Limitationen

Die wichtigste Einschränkung ist, dass der Rechner nur die berechnete Osmolalität liefert. Zur Bestimmung der osmolalen Lücke ist eine laborgemessene Osmolalität erforderlich, vorzugsweise mittels Gefrierpunktserniedrigung. Die Messung mit dem Dampfdruckverfahren (Vapor Pressure Osmometry) erfasst flüchtige Substanzen wie Methanol und Ethanol nicht und darf bei Verdacht auf eine Vergiftung mit toxischen Alkoholen nicht zur Berechnung der Lücke verwendet werden.

Bei relevanter Ethanolwirkung muss der Beitrag des Ethanols zur Osmolalität der berechneten Osmolalität hinzugefügt werden, sonst wird die Lücke fälschlich überschätzt. Unter den Fallstricken des Rechners ist der Faktor Ethanol/3,7 (mg/dL) angegeben, gestützt auf Purssell et al., die den Ethanolkoeffizienten validierten [8]. Khajuria und Krahn fanden, dass zur Optimierung der Lückenberechnung ein Koeffizient von 1,20 für Ethanol und von 1,15 für Glukose nötig war [9], was darauf hinweist, dass kein einzelner Koeffizient unter allen Bedingungen perfekt ist.

Die osmolale Lücke kann bei später Vorstellung einer Vergiftung mit toxischen Alkoholen normal oder niedrig sein, da der Ausgangsalkohol zu Säuren verstoffwechselt wird, die stattdessen die Anionenlücke erhöhen. Eine normale osmolale Lücke schließt eine Vergiftung mit toxischen Alkoholen daher nicht aus, wenn die Metabolisierung bereits stattgefunden hat [10]. Umgekehrt kann eine erhöhte osmolale Lücke andere Ursachen als toxische Alkohole haben: Ketoazidose, Laktatazidose, chronische Niereninsuffizienz mit Akkumulation osmotisch aktiver Metabolite oder iatrogene Substanzen.

Die Formel gilt für erwachsene Personen mit normaler Plasmaprotein- und Lipidkonzentration. Bei ausgeprägter Hyperlipidämie oder Hyperproteinämie kann eine Pseudohyponatriämie irreführend niedrige Natriumwerte ergeben, wenn die Messung mit einer indirekten ionenselektiven Elektrode erfolgt, was wiederum eine fälschlich niedrige berechnete Osmolalität liefert. Die direkte Natriummessung (Point-of-Care oder direkte ISE) ist davon nicht betroffen.

Quellen

1. Dorwart WV, Chalmers L. Comparison of methods for calculating serum osmolality. Clin Chem. 1975;21(2):190-4. PMID: 1112024
2. Worthley LI, Guerin M, Pain RW. For calculating osmolality, the simplest formula is the best. Anaesth Intensive Care. 1987;15(2):199-202. PMID: 3605570
3. Rasouli M, Kalantari KR. Comparison of methods for calculating serum osmolality: multivariate linear regression analysis. Clin Chem Lab Med. 2005;43(6):635-40. PMID: 16006260
4. Rasouli M. Basic concepts and practical equations on osmolality: Biochemical approach. Clin Biochem. 2016;49(12):936-41. PMID: 27343561
5. Lynd LD, Richardson KJ, Purssell RA et al. An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol poisoning. BMC Emerg Med. 2008;8:5. PMID: 18442409
6. Krahn J, Khajuria A. Osmolality gaps: diagnostic accuracy and long-term variability. Clin Chem. 2006;52(4):737-9. PMID: 16455871
7. Sutter ME, Al-Khameess WA, Abramson JL et al. Predictors of ethylene glycol ingestion cases called into a regional poison center. J Med Toxicol. 2012;8(2):130-4. PMID: 22231275
8. Purssell RA, Pudek M, Brubacher J et al. Derivation and validation of a formula to calculate the contribution of ethanol to the osmolal gap. Ann Emerg Med. 2001;38(6):653-9. PMID: 11719745
9. Khajuria A, Krahn J. Osmolality revisited: deriving and validating the best formula for calculated osmolality. Clin Biochem. 2005;38(6):514-9. PMID: 15885229
10. Kraut JA. Diagnosis of toxic alcohols: limitations of present methods. Clin Toxicol (Phila). 2015;53(7):589-95. PMID: 26114345