Simon-Broome-Kriterien für die familiäre Hypercholesterinämie

Klinischer Hintergrund

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine autosomal-dominante Fettstoffwechselstörung mit einer Prävalenz von etwa 1/250 in der heterozygoten Form. Unbehandelt führt das von Geburt an erhöhte LDL-Cholesterin zu einer vorzeitigen atherosklerotischen Erkrankung, und die Mortalität an koronarer Herzkrankheit ist deutlich erhöht, besonders bei jungen Erwachsenen [1]. Die Diagnose wird klinisch anhand von Kombinationen aus Lipidwerten, körperlichen Befunden, Familienanamnese und genetischer Testung gestellt, da eine genetische Testung nicht für alle Betroffenen in erster Linie verfügbar oder kosteneffektiv ist. Die Simon-Broome-Kriterien für die familiäre Hypercholesterinämie sind eines von mehreren etablierten Diagnosesystemen, in der britischen klinischen Praxis entstanden und nach wie vor eines der meistgenutzten in Europa und Nordamerika [2, 3].

Das Instrument dient der Entscheidung, ob eine Person mit Hypercholesterinämie einer genetischen Testung, einem Kaskadenscreening der Angehörigen und einer intensivierten lipidsenkenden Therapie zugeführt werden soll. Ohne ein strukturiertes Kriteriensystem wird die Abgrenzung gegenüber der polygenen Hypercholesterinämie willkürlich, und das Risiko ist groß, dass eine FH entweder übersehen oder überdiagnostiziert wird.

Anwendung der Simon-Broome-Kriterien

Die Kriterien beruhen auf zwei Lipidschwellen für Erwachsene (≥16 Jahre):

$$\text{Gesamtcholesterin} > 7{,}5 \text{ mmol/L} \quad \text{oder} \quad \text{LDL-Cholesterin} > 4{,}9 \text{ mmol/L}$$

Ist eine dieser Schwellen erfüllt, wird anhand klinischer und familienanamnestischer Befunde weiter klassifiziert:

• Sichere FH: Lipidschwelle erfüllt plus Sehnenxanthome bei der betroffenen Person oder bei einer/einem Verwandten ersten oder zweiten Grades oder DNA-bestätigte LDLR-, APOB- oder PCSK9-Mutation bei der Person oder einer/einem Verwandten.
• Mögliche FH: Lipidschwelle erfüllt plus Familienanamnese eines Myokardinfarkts vor dem 60. Lebensjahr bei Verwandten ersten Grades oder vor dem 50. Lebensjahr bei Verwandten zweiten Grades oder Familienanamnese eines Gesamtcholesterins >7,5 mmol/L bei Verwandten ersten oder zweiten Grades.
• Ist die Lipidschwelle nicht erfüllt, ist eine FH-Diagnose nach diesen Kriterien unwahrscheinlich.

Für Kinder unter 16 Jahren gelten in den Originalkriterien niedrigere Lipidgrenzen (Gesamtcholesterin >6,7 mmol/L beziehungsweise LDL-Cholesterin >4,0 mmol/L); der Rechner verwendet jedoch die Erwachsenengrenzen.

Die Ableitungskohorte bestand aus 526 Personen (282 Männer, 244 Frauen) im Alter von 20 bis 74 Jahren mit heterozygoter FH, rekrutiert aus 11 britischen Lipidambulanzen und in den 1980er-Jahren prospektiv nachverfolgt. Die standardisierte Mortalitätsratio (SMR) für den koronaren Tod betrug im Vergleich zur Bevölkerung Englands und Wales 386 (95 %-KI 210 bis 639) und war in der Altersgruppe 20 bis 39 Jahre am höchsten (SMR 9686) [1]. Die Kohorte umfasste Personen mit klinisch manifester FH und bildet damit eine bereits an die Spezialversorgung überwiesene Population ab, nicht eine ungescreente Allgemeinbevölkerung.

Interpretation in der Praxis

Wer als sichere FH klassifiziert wird, sollte mit der Intensivierung der lipidsenkenden Therapie nicht auf das genetische Ergebnis warten. Sehnenxanthome sind ein pathognomonischer Befund, der für sich genommen stark für eine FH spricht, und ihr Vorliegen hat den höchsten prädiktiven Wert für eine zugrunde liegende Mutation [4].

Validierung und Testgüte

In einer australischen Vergleichsstudie an 885 Personen, die zur genetischen Testung an eine Lipidambulanz überwiesen wurden, ließ sich bei 30 % eine pathogene, FH-verursachende Mutation nachweisen. Die Simon-Broome-Kriterien für die sichere FH hatten eine Odds Ratio von 11,7 für die Vorhersage einer Mutation, vergleichbar mit dem Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) (OR 9,4) und MEDPED (OR 10,5), aber einen niedrigeren Youden-Index (0,274) als DLCN (0,487) und MEDPED (0,457). Die AUC war für Simon Broome signifikant niedriger als für DLCN und MEDPED [4]. Das bedeutet, dass Simon Broome in einer an Spezialambulanzen überwiesenen Population eine geringere Diskriminationsfähigkeit hat als die konkurrierenden Systeme, vor allem wegen der niedrigeren Spezifität.

In einer hausärztlich basierten britischen Validierungsstudie mit 260 Teilnehmenden und genetischer Testung als Referenzstandard hatten die Simon-Broome-Kriterien eine Detektionsrate von 11,3 % (95 %-KI 6,0 bis 20,0) und eine Spezifität von 70,9 % (95 %-KI 64,8 bis 76,5), aber eine höhere Sensitivität (56,3 %, 95 %-KI 29,9 bis 80,2) als das DLCN (37,5 %). Der niedrigere Trennwert von Simon Broome führt dazu, dass das Instrument mehr Fälle erfasst, allerdings um den Preis von mehr falsch positiven Ergebnissen [5].

Eine große retrospektive US-amerikanische Analyse wandte die Simon-Broome-Lipidkriterien auf 121 Millionen Lipidprofile von 58,4 Millionen Personen an. Davon wurden 3,2 % allein anhand der Lipidschwellen als mögliche FH klassifiziert, doch nur 0,02 % dieser Personen hatten eine genetische Testung erhalten [3]. Die Studie zeigt, dass ein lipidbasiertes Screening nach Simon Broome laborintegriert zur Markierung von Personen genutzt werden kann, dass aber der klinische Ertrag einer genetischen Testung gering ist, wenn nur die Lipidschwelle ohne ergänzende klinische Befunde erfüllt ist.

Im nachfolgenden Simon-Broome-Register mit 2929 zwischen 1992 und 2016 nachverfolgten Personen mit sicherer oder möglicher FH blieb die koronare Sterblichkeit trotz Statintherapie erhöht, mit einer SMR von 220 (95 %-KI 184 bis 261) bei schwerer FH und von 144 (95 %-KI 98 bis 203) bei nicht schwerer FH. Nach Adjustierung für traditionelle Risikofaktoren war die Hazard Ratio für den Unterschied zwischen den Gruppen nicht mehr signifikant (HR 1,22, 95 %-KI 0,80 bis 1,87), was darauf hinweist, dass das bei behandelter FH verbleibende Zusatzrisiko weitgehend durch Rauchen, vorbestehende koronare Herzkrankheit und unbehandeltes LDL-Cholesterin erklärt wird [2].

Limitationen

Die Kriterien sind für Erwachsene mit heterozygoter FH konzipiert und gelten nicht für die homozygote FH, bei der Lipidwerte und klinisches Bild anders sind. Sie sind ferner für unbehandelte Lipidwerte gedacht; eine bereits laufende Statintherapie kann die Lipidschwelle maskieren und zu einer falschen Einstufung als unwahrscheinliche FH führen. In der klinischen Praxis sind unbehandelte Werte häufig schwer zu erhalten, besonders bei Personen, die bereits hausärztlich erkannt und behandelt wurden.

Sehnenxanthome sind ein starkes Kriterium, treten aber relativ spät im Krankheitsverlauf auf und fehlen bei jüngeren Personen häufig, sodass die Sensitivität für die sichere FH in frühen Stadien niedrig ist. Angaben zur Familienanamnese hängen vom Wissen der Betroffenen über die Krankengeschichte ihrer Verwandten ab und können unvollständig oder falsch sein, insbesondere bei Verwandten zweiten Grades.

Die Simon-Broome-Kriterien wurden im spezifisch schwedischen Kontext nicht in größeren Studien evaluiert. In der schwedischen Praxis werden in der Spezialversorgung häufig die DLCN-Kriterien verwendet, während in der Primärversorgung einfachere cholesterinbasierte Schwellen zur Identifikation zuweisungsbedürftiger Personen angewandt werden können. Der Zugang zur genetischen FH-Testung variiert zwischen den Regionen, und die Kaskadentestung ist nicht in gleicher Weise systematisiert wie etwa in den Niederlanden oder im Vereinigten Königreich.

Quellen

1. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991. PMID: 1933004
2. Humphries SE et al. Coronary heart disease mortality in severe vs. non-severe familial hypercholesterolaemia in the Simon Broome Register. Atherosclerosis 2019. PMID: 30458964
3. Fleming JK et al. A strategy to increase identification of patients with Familial Hypercholesterolemia: Application of the Simon Broome lipid criteria in a large-scale retrospective analysis. Am J Prev Cardiol 2025. PMID: 39896055
4. Chan DC et al. A Comparative Analysis of Phenotypic Predictors of Mutations in Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29408959
5. Qureshi N et al. Comparing the performance of the novel FAMCAT algorithms and established case-finding criteria for familial hypercholesterolaemia in primary care. Open Heart 2021. PMID: 34635577