Tisdale-Score für die QT-Verlängerung

Klinischer Hintergrund

Eine arzneimittelinduzierte QTc-Verlängerung ist bei stationären Patientinnen und Patienten häufig und kann zu Torsade de pointes (TdP) führen, einer potenziell tödlichen Arrhythmie. Auf kardiologischen Intensivstationen weisen bis zu 28 % der Aufgenommenen bereits bei Aufnahme eine QTc-Verlängerung auf, und etwa ein Drittel von ihnen erhält anschließend zusätzliche QTc-verlängernde Arzneimittel [1]. Das TdP-Risiko steigt schrittweise mit dem QTc-Intervall und nimmt deutlich zu, wenn die QTc 500 ms überschreitet [1]. Da viele stationäre Patientinnen und Patienten mehrere Risikofaktoren gleichzeitig aufweisen, etwa Elektrolytstörungen, eine eingeschränkte linksventrikuläre Funktion und eine akute kardiovaskuläre Erkrankung, wird eine Möglichkeit benötigt, das Gesamtrisiko zu quantifizieren, um Überwachungsmaßnahmen zu priorisieren und riskante Arzneimittel zu vermeiden oder auszutauschen. Der Tisdale-Risikoscore für die QT-Verlängerung wurde genau zu diesem Zweck entwickelt: mit leicht verfügbaren klinischen Variablen diejenigen stationären Patientinnen und Patienten zu identifizieren, die das höchste Risiko haben, während des Aufenthalts eine QTc-Verlängerung zu entwickeln, und die daher eine intensivere EKG-Überwachung oder alternative Arzneimittel erhalten sollten [1].

Berechnung des Tisdale-Risikoscores

Der Score ist eine gewichtete Summe aus neun klinischen Variablen, wobei die Gewichte auf den Log-Odds-Ratios jedes unabhängigen Risikofaktors in einem multivariaten logistischen Regressionsmodell beruhen [1]. Die Punktvergabe folgt dem Prinzip, dass eine Log-OR ≤ 0,44 einen Punkt, 0,45 bis 0,94 zwei Punkte und ≥ 0,95 drei Punkte ergibt, mit einem zusätzlichen Punktbeitrag für jedes weitere gleichzeitig gegebene QTc-verlängernde Arzneimittel.

$$\text{Tisdale} = 1 \cdot \mathbb{1}$${\text{Alter}\geq 68} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{weiblich}} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{Schleifendiuretikum}} + 2 \cdot \mathbb{1}{K^+\leq 3{,}5} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{QTc}\geq 450\text{ ms}} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{akuter Myokardinfarkt}} + 3 \cdot \mathbb{1}{\text{Sepsis}} + 3 \cdot \mathbb{1}{\text{Herzinsuffizienz}} + 3 \cdot n_{\text{QT-Arzneimittel}}

Dabei ist $n_{\text{QT-Arzneimittel}}$ gleich 0 ohne QTc-verlängerndes Arzneimittel, 1 bei einem und 2 bei zwei oder mehr (was für die Arzneimittelvariable insgesamt 6 Punkte ergibt). Der Wertebereich reicht von 0 bis 21.

Die Ableitungskohorte bestand aus 900 konsekutiven Patientinnen und Patienten, die zwischen September 2008 und März 2009 auf kardiologische Intensivstationen (zwei Cardiac Care Units mit je 28 Betten) am Indiana University Health Methodist Hospital, einem universitätsassoziierten Krankenhaus der Maximalversorgung in Indianapolis, USA, aufgenommen wurden [1]. Die QTc-Verlängerung war definiert als QTc ≥ 500 ms oder als Anstieg um ≥ 60 ms gegenüber dem Aufnahmewert. Die Inzidenz betrug 30,7 % in der Ableitungsgruppe und 30,0 % in der Validierungsgruppe (n = 300, aufgenommen von April bis Juni 2009 auf denselben Stationen) [1].

Interpretation in der Praxis

Die Punktbereiche teilen die Patientinnen und Patienten nach folgenden Bändern in niedriges, mäßiges und hohes Risiko ein, mit der Inzidenz der QTc-Verlängerung in der Validierungskohorte [1]:

Ein Wert von 11 oder höher ergab in der Validierungskohorte eine Sensitivität von 0,74 und eine Spezifität von 0,77 für die Vorhersage einer QTc-Verlängerung, mit einem positiven prädiktiven Wert von 0,79 und einem negativen prädiktiven Wert von 0,76 [1]. Die Hauptstärke des Scores liegt darin, Patientinnen und Patienten mit so niedrigem Risiko zu identifizieren, dass besondere Maßnahmen entbehrlich sind, weniger in der exakten Einordnung jedes Einzelrisikos.

Als der Score auf denselben kardiologischen Intensivstationen als klinisches Entscheidungsunterstützungssystem (CDSS) implementiert wurde, sank die Inzidenz der QTc-Verlängerung signifikant: Die adjustierte Odds Ratio betrug 0,65 (95 %-KI 0,56 bis 0,89, P < 0,0001) gegenüber der Zeit vor der Implementierung [2]. Das System verringerte auch die Verordnung nichtkardiologischer QTc-verlängernder Arzneimittel wie Fluorchinolone und intravenöses Haloperidol (adjustierte OR 0,79, 95 %-KI 0,63 bis 0,91, P = 0,03) [2].

Validierung und Testgüte

In der Ableitungsstudie wurde in der Ableitungskohorte eine c-Statistik von 0,823 erreicht, was für eine gute Diskrimination spricht [1]. Die Validierungskohorte (n = 300, dieselbe Station) zeigte entsprechende Ergebnisse mit Inzidenzen von 15 %, 37 % beziehungsweise 73 % für niedriges, mäßiges und hohes Risiko [1].

Eine externe Validierung auf einer internistischen Intensivstation in British Columbia, Kanada, mit 264 Patientinnen und Patienten zeigte eine hohe Sensitivität bei niedriger Spezifität: 97 % (95 %-KI 91 bis 99 %) beziehungsweise 16 % (95 %-KI 11 bis 23 %), wenn niedriges Risiko gegen mäßiges und hohes Risiko zusammengenommen gestellt wurde [3]. Die negative Likelihood Ratio betrug 0,20 (95 %-KI 0,06 bis 0,65), das heißt, ein niedriger Punktwert schließt ein Risiko zuverlässig aus [3]. Die niedrige Spezifität bedeutet jedoch, dass viele Patientinnen und Patienten fälschlich als Risikopatienten markiert werden, was zu unnötiger Überwachung führen kann.

Eine retrospektive Studie über 28 Krankenhäuser im Westen der USA mit 92 383 stationären Patientinnen und Patienten fand einen starken Zusammenhang zwischen Punktwert und Mortalität: Die adjustierte OR für Tod betrug 4,80 (95 %-KI 4,42 bis 5,21) bei mäßigem und 11,51 (95 %-KI 10,23 bis 12,94) bei hohem Risiko im Vergleich zu niedrigem Risiko [4]. Die Verweildauer stieg um 0,7 Tage je Punkt (P < 0,0001) [4]. Diese Studie verwendete eine modifizierte Version des Scores und untersuchte die Mortalität statt der QTc-Verlängerung als Endpunkt, doch die Ergebnisse sprechen dafür, dass der Score über den ursprünglichen Endpunkt hinaus prognostischen Wert hat.

In einer Population von 178 stationären, nicht intensivmedizinisch behandelten COVID-19-Patientinnen und -Patienten schnitt der Score dagegen schlecht ab: Die AUC betrug nur 0,60 (95 %-KI 0,46 bis 0,75), und bei einem Schwellenwert von 7 Punkten lag die Sensitivität bei 85,7 %, die Spezifität aber nur bei 7,6 % [5]. Die Autoren schlossen daraus, dass der Score zur Stratifizierung nicht kritisch kranker COVID-19-Patientinnen und -Patienten nicht brauchbar ist, was veranschaulicht, dass das Instrument an die Population gebunden ist, in der es entwickelt wurde.

Limitationen

Der Tisdale-Risikoscore wurde ausschließlich auf kardiologischen Intensivstationen und deren Intermediate-Care-Einheiten eines einzigen Krankenhauses der Maximalversorgung abgeleitet [1]. Die Übertragbarkeit auf andere Stationstypen, insbesondere allgemeininternistische Stationen und nichtkardiologische Intensivstationen, ist unvollständig. Die externe Validierung auf einer internistischen Intensivstation zeigte eine niedrige Spezifität [3], und die COVID-19-Studie fand, dass der Score in einer anderen Patientenpopulation nicht brauchbar war [5].

Serumkalzium und -magnesium gehen nicht in den Score ein, obwohl diese Elektrolyte die QTc beeinflussen. Magnesium wurde in der Ableitungskohorte nicht routinemäßig bestimmt (nur bei etwa 38 % der Patientinnen und Patienten) und daher ausgeschlossen [2]. Personen mit schrittmachergeführtem Rhythmus wurden von der Ableitung ausgeschlossen, da sich das QT-Intervall bei stimulierten Rhythmen nicht zuverlässig messen lässt [1]; der Score gilt daher für diese Patientinnen und Patienten nicht.

Der Score ersetzt weder die klinische Beurteilung noch die serielle EKG-Überwachung beim Ansetzen QTc-verlängernder Arzneimittel. Er ist als Screening-Instrument zu verstehen, das sich in klinische Entscheidungsunterstützungssysteme einbinden lässt, um die Aufmerksamkeit auf diejenigen Patientinnen und Patienten zu lenken, bei denen weitere Maßnahmen gerechtfertigt sind, nicht als alleinige Grundlage dafür, auf bestimmte Arzneimittel zu verzichten oder sie abzusetzen.

Quellen

1. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4):479-87. PMID: 23716032
2. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR et al. Effectiveness of a clinical decision support system for reducing the risk of QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014;7(3):381-90. PMID: 24803473
3. Su K, McGloin R, Gellatly RM. Predictive validity of a QT(c) interval prolongation risk score in the intensive care unit. Pharmacotherapy. 2020;40(6):492-499. PMID: 32259316
4. Tan MS, Heise CW, Gallo T et al. Relationship between a risk score for QT interval prolongation and mortality across rural and urban inpatient facilities. J Electrocardiol. 2023;77:4-9. PMID: 36527915
5. Zhao W, Gandhi N, Affas S et al. Predicting QT interval prolongation in patients diagnosed with the 2019 novel coronavirus infection. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2021;26(5):e12853. PMID: 33963634