Dosierungsrechner für Tenecteplase (TNK) beim ischämischen Schlaganfall

Klinischer Hintergrund

Beim akuten ischämischen Schlaganfall innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn ist die intravenöse Thrombolyse ein Eckpfeiler der Behandlung. Alteplase, lange der Standard, wird als Bolus gefolgt von einer einstündigen Infusion gegeben, was logistisch aufwendig ist, besonders bei Verlegungen zur endovaskulären Thrombektomie. Tenecteplase ist eine gentechnisch veränderte Variante des Gewebeplasminogenaktivators mit 14-fach höherer Fibrinspezifität, 80-fach erhöhter Resistenz gegen PAI-1 und längerer Halbwertszeit, was die Gabe als einzelnen intravenösen Bolus ermöglicht [2]. Die Dosierung beim Schlaganfall unterscheidet sich von der beim STEMI (0,5 mg/kg) und wurde über eine Reihe von Dosisvergleichsstudien etabliert, in denen sich 0,25 mg/kg als die Dosis mit der besten Balance aus Wirksamkeit und Sicherheit erwies.

Berechnung der Tenecteplase-Dosis beim ischämischen Schlaganfall

Die Dosis wird nach dem Körpergewicht berechnet:

$$\text{Dosis} = 0{,}25 \times \text{Gewicht} \quad (\text{mg, intravenöser Bolus, max. 25 mg})$$

wobei das Gewicht in Kilogramm angegeben und auf ganze Milligramm gerundet wird. Der Rechner akzeptiert Gewichte zwischen 30 und 200 kg. Ab einem Gewicht von 100 kg ist die Höchstdosis von 25 mg erreicht, und es wird nicht weiter aufdosiert.

Die Dosis von 0,25 mg/kg stammt aus EXTEND-IA TNK Part 1, einer 2018 publizierten australischen Multizenterstudie [1]. In dieser Phase-2-Studie wurden 202 Patientinnen und Patienten mit ischämischem Schlaganfall und angiographisch gesichertem Verschluss der A. carotis interna, der A. cerebri media oder der A. basilaris, die für eine endovaskuläre Thrombektomie infrage kamen, innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn zu Tenecteplase 0,25 mg/kg (max. 25 mg) oder Alteplase 0,9 mg/kg (max. 90 mg) randomisiert. Primärer Endpunkt war eine Reperfusion von mehr als 50 Prozent des ischämischen Territoriums oder das Fehlen eines extrahierbaren Thrombus in der initialen Angiographie. Tenecteplase war Alteplase sowohl hinsichtlich der Reperfusion (22 Prozent vs. 10 Prozent, p = 0,002 für Nichtunterlegenheit, p = 0,03 für Überlegenheit) als auch hinsichtlich des funktionellen Ergebnisses nach 90 Tagen überlegen (Median-mRS 2 vs. 3, gemeinsames OR 1,7, p = 0,04). Eine symptomatische intrazerebrale Blutung trat in beiden Gruppen bei 1 Prozent auf [1].

Die Wahl gerade der Dosis 0,25 mg/kg und nicht einer höheren stützt sich auf mehrere vorangegangene Dosisvergleichsstudien. In der initialen Dosiseskalationsstudie von Haley und Mitarbeitern wurde die Dosis 0,5 mg/kg nach symptomatischer intrakranieller Blutung bei 2 von 13 Patienten abgebrochen [2]. In der TNK-S2B-Studie wurde 0,4 mg/kg wegen einer höheren Rate symptomatischer intrakranieller Blutungen (3 von 19 Patienten) als unterlegen ausgeschieden [2]. In der TAAIS-Studie (Parsons 2012) war 0,25 mg/kg der Dosis 0,1 mg/kg hinsichtlich früher Rekanalisation und 90-Tage-Ergebnis überlegen [2]. EXTEND-IA TNK Part 2 randomisierte anschließend 300 Patientinnen und Patienten mit Verschluss eines großen Gefäßes vor Thrombektomie zu 0,25 mg/kg bzw. 0,4 mg/kg und fand identische Reperfusionsraten (19,3 Prozent in beiden Gruppen), aber mehr symptomatische intrakranielle Blutungen in der Hochdosisgruppe (7 vs. 2), weshalb die Autoren schlossen, dass die höhere Dosis keinen klinischen Vorteil bringt [2].

Interpretation in der Praxis

Der Rechner liefert eine Einzeldosis, die als intravenöser Bolus über 5 bis 10 Sekunden ohne anschließende Infusion verabreicht wird. Das ist der zentrale praktische Unterschied zu Alteplase, die einen Bolus von 10 Prozent der Gesamtdosis gefolgt von einer einstündigen Infusion erfordert.

Die Höchstdosis von 25 mg gilt unabhängig vom Gewicht oberhalb von 100 kg. Es gibt keinen Grund, sie zu überschreiten, da höhere Dosen keine bessere Wirksamkeit gezeigt haben und mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen können [2].

Validierung und Testgüte

Die bislang größte und repräsentativste Validierung der Dosis von 0,25 mg/kg ist ATTEST-2, eine 2024 publizierte britische Multizenterstudie [3]. In dieser offenen, pragmatischen Studie mit verblindeter Endpunktbewertung wurden 1777 thrombolysefähige Patientinnen und Patienten (modifizierte Intention-to-treat-Population) innerhalb von 4,5 Stunden zu Tenecteplase 0,25 mg/kg oder Alteplase 0,9 mg/kg randomisiert. Der mediane NIHSS zu Studienbeginn betrug 7 (IQR 5 bis 13), das mittlere Alter 70,4 Jahre, was eine breite Schlaganfallpopulation ohne Beschränkung auf Verschlüsse großer Gefäße abbildet. Tenecteplase war Alteplase hinsichtlich der mRS-Verteilung nach 90 Tagen nicht unterlegen (OR 1,07, 95 Prozent KI 0,90 bis 1,27, p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit), jedoch nicht überlegen (p = 0,43). Die Sterblichkeit betrug in beiden Gruppen 8 Prozent, symptomatische intrakranielle Blutungen traten in beiden Gruppen bei 2 Prozent auf [3].

Eine Metaanalyse von 2025 mit 13 randomisierten Studien und insgesamt 9053 Patientinnen und Patienten fand, dass Tenecteplase 0,25 mg/kg Alteplase hinsichtlich eines sehr guten funktionellen Ergebnisses signifikant überlegen war (mRS 0 bis 1 nach 90 Tagen; RR 1,06, 95 Prozent KI 1,01 bis 1,10, p = 0,01), ohne Unterschied in der Sterblichkeit [4]. Subgruppenanalysen zeigten, dass weder 0,1 mg/kg noch 0,4 mg/kg einen Vorteil gegenüber Alteplase aufwiesen, weshalb die Autoren 0,25 mg/kg als optimale Dosis bezeichneten [4].

Eine frühere qualitative Synthese der ersten fünf randomisierten Studien (1585 Patientinnen und Patienten) fand eine Überlegenheit von Tenecteplase bei der Rekanalisation von Verschlüssen großer Gefäße und eine Nichtunterlegenheit beim funktionellen Ergebnis nach 3 Monaten, ohne Zunahme symptomatischer intrakranieller Blutungen oder der Sterblichkeit [2].

Limitationen

Der Rechner gilt für erwachsene Patientinnen und Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn oder nach dem Zeitpunkt, zu dem sie zuletzt gesund gesehen wurden. Er darf nicht bei Kindern verwendet werden, und die Dosierung bei einem Gewicht unter 30 kg wurde im Schlaganfallkontext nicht untersucht.

EXTEND-IA TNK Part 1, die primäre Ableitungsstudie, schloss ausschließlich Patientinnen und Patienten mit angiographisch gesichertem Verschluss eines großen Gefäßes ein, die für eine Thrombektomie infrage kamen [1]. ATTEST-2 schloss dagegen eine breitere Population thrombolysefähiger Patienten unabhängig vom Gefäßstatus ein und bestätigte die Nichtunterlegenheit in dieser repräsentativeren Kohorte [3]. Die Dosierung lässt sich daher sowohl mit als auch ohne gesicherten Großgefäßverschluss anwenden.

Tenecteplase beim Schlaganfall ist in vielen Ländern weiterhin ein Off-Label-Einsatz, auch in den USA, wo die FDA die Indikation nicht zugelassen hat. Die ESO-Leitlinien von 2021 empfehlen Alteplase als Mittel der ersten Wahl und halten fest, dass die Evidenz für Tenecteplase zum damaligen Zeitpunkt für eine starke Empfehlung nicht ausreichte, weisen aber darauf hin, dass laufende Studien die Rolle klären dürften [5]. Mit ATTEST-2 und späteren Metaanalysen hat sich die Evidenzlage deutlich verbessert, und mehrere nationale Leitlinien wurden seither dahingehend aktualisiert, Tenecteplase als Alternative zu Alteplase zu empfehlen [3,4].

Die häufigsten Kontraindikationen entsprechen denen von Alteplase: aktive Blutung, intrakranielle Blutung in der Anamnese, kürzlicher größerer Eingriff sowie Gerinnungsstörungen. Der Rechner berücksichtigt diese Kontraindikationen nicht, sondern setzt voraus, dass die Thrombolysefähigkeit klinisch bereits geprüft wurde.

Quellen

1. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med 2018;378(17):1573-1582. PMID: 29694815
2. Warach SJ, Dula AN, Milling TJ Jr. Tenecteplase Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke. Stroke 2020;51(11):3440-3451. PMID: 33045929
3. Muir KW, Ford GA, Ford I, et al. Tenecteplase versus alteplase for acute stroke within 4·5 h of onset (ATTEST-2): a randomised, parallel group, open-label trial. Lancet Neurol 2024;23(11):1087-1096. PMID: 39424558
4. Hagag AM, Kormod ME, Ads ME, et al. Tenecteplase versus alteplase in patients with acute ischemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Eur J Med Res 2025;30:726. PMID: 40775658
5. Berge E, Whiteley W, Audebert H, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J 2021;6(1):I-LXII. PMID: 33817340