Klinischer Hintergrund
Die intravenöse Thrombolyse mit Alteplase ist die einzige zugelassene medikamentöse Reperfusionstherapie beim akuten ischämischen Schlaganfall. Die Dosis ist gewichtsbasiert und das Schema spezifisch: ein Bolus über eine Minute, gefolgt von einer Infusion über eine Stunde. Ein Dosierungsfehler bedeutet entweder eine Unterdosierung mit ausbleibender Rekanalisation oder eine Überdosierung mit erhöhtem Blutungsrisiko. Der Rechner beseitigt Rechenfehler in der Akutsituation, in der die Zeit vom Symptombeginn bis zur Behandlung der wichtigste einzelne Faktor für das Ergebnis ist und jede Minute zählt.
Die Dosierung stammt aus der 1995 publizierten NINDS-Studie (National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group), der ersten randomisierten doppelblinden Studie, die zeigte, dass intravenöse Alteplase innerhalb von drei Stunden nach Symptombeginn das klinische Ergebnis nach drei Monaten verbessert [1]. Seither ist das Schema mit 0,9 mg/kg bis maximal 90 mg in allen großen Thrombolysestudien unverändert geblieben und ist die in den geltenden Leitlinien angegebene Dosis.
Berechnung der Dosierung
Die Gesamtdosis errechnet sich aus dem Körpergewicht nach folgender Formel:
Das Gewicht wird in Kilogramm angegeben, mit einer Untergrenze von 30 kg und einer Obergrenze von 200 kg im Rechner. Ab einem Gewicht von 100 kg wird die Gesamtdosis auf 90 mg begrenzt, wobei der Bolus 9 mg und die Infusion 81 mg beträgt.
Die Ableitungskohorte bestand aus 624 Patientinnen und Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, die in der NINDS-Studie innerhalb von drei Stunden nach Symptombeginn zu Alteplase (0,9 mg/kg, max. 90 mg) oder Placebo randomisiert wurden [1]. Die Studienpopulation war erwachsen; die Mehrzahl hatte einen leichten bis mittelschweren Schlaganfall mit einem NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) von etwa 8 bis 14 Punkten. Primärer Endpunkt war das globale klinische Ergebnis nach 90 Tagen, gemessen mit einem zusammengefassten Maß aus vier Skalen (Barthel-Index, modifizierte Rankin-Skala, Glasgow Outcome Scale und NIHSS). Alteplase erhöhte die Wahrscheinlichkeit eines günstigen Verlaufs mit einem globalen Odds Ratio von 1,7 (95 % KI 1,2 bis 2,6) [1].
Das Dosierungsschema wurde in ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study) validiert, die das Behandlungsfenster auf 3 bis 4,5 Stunden nach Symptombeginn erweiterte [2]. In dieser Studie wurden 821 Patientinnen und Patienten zu Alteplase 0,9 mg/kg oder Placebo randomisiert. Alteplase führte im Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden zu einem günstigeren Ergebnis: 52,4 % erreichten nach 90 Tagen eine modifizierte Rankin-Skala von 0 oder 1 gegenüber 45,2 % unter Placebo (OR 1,34; 95 % KI 1,02 bis 1,76) [2]. Die Rate symptomatischer intrakranieller Blutungen betrug 2,4 % unter Alteplase und 0,2 % unter Placebo, doch die Sterblichkeit unterschied sich nicht signifikant (7,7 % bzw. 8,4 %) [2].
Interpretation in der Praxis
Die Dosisberechnung liefert drei Werte, die nacheinander verabreicht werden. Bei 70 kg Körpergewicht beträgt die Gesamtdosis 63 mg, davon 6,3 mg als Bolus über eine Minute und die übrigen 56,7 mg als Infusion über 60 Minuten. Bei 120 kg wird die Gesamtdosis auf 90 mg begrenzt, davon 9 mg als Bolus und 81 mg als Infusion. Die Obergrenze von 90 mg darf unabhängig vom Gewicht nicht überschritten werden.
Bolus und Infusion sind unmittelbar nacheinander ohne Unterbrechung zu geben. Die Infusion beginnt direkt nach dem Bolus und endet genau 60 Minuten nach Start. Der Blutdruck ist vor und während der Infusion unter 185/110 mmHg zu halten und während sowie nach Abschluss der Infusion engmaschig zu überwachen.
Die Behandlung soll innerhalb des zugelassenen Fensters, also innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn, so früh wie möglich begonnen werden. Die Zeit bis zur Behandlung hängt eng mit dem Ergebnis zusammen: Je kürzer die Zeit vom Symptombeginn bis zur Thrombolyse, desto besser der Verlauf. Bei Verdacht auf einen Verschluss eines großen Gefäßes sollte die Thrombolyse nach den geltenden Kriterien mit einer mechanischen Thrombektomie kombiniert werden.
Validierung und Testgüte
Das Schema mit 0,9 mg/kg bis maximal 90 mg wurde seit NINDS in allen großen Thrombolysestudien konsistent verwendet und ist die in den AHA/ASA-Leitlinien von 2019 empfohlene Dosis [3]. In ECASS III, die das Fenster auf 3 bis 4,5 Stunden erweiterte, wurden Sicherheit und Wirksamkeit derselben Dosis bestätigt [2]. Symptomatische intrakranielle Blutungen traten in ECASS III bei 2,4 % der Alteplase-Gruppe auf gegenüber 6,4 % in der NINDS-Studie, was teilweise Unterschiede in Studienpopulation und Zeitfenster widerspiegelt [1, 2].
Eine Metaanalyse von drei Phase-III-Studien mit insgesamt 4094 Patientinnen und Patienten zeigte, dass Tenecteplase 0,25 mg/kg der Alteplase 0,9 mg/kg hinsichtlich eines exzellenten funktionellen Ergebnisses (mRS 0 oder 1) nach 90 Tagen nicht unterlegen war, mit einer gepoolten Risikodifferenz von 0,03 (95 % KI −0,00 bis 0,06) bei einer Nichtunterlegenheitsmarge von −4 % [4]. Das Risiko einer symptomatischen intrakraniellen Blutung (RD 0,00; 95 % KI −0,01 bis 0,01) und die Sterblichkeit nach 90 Tagen (RD 0,01; 95 % KI −0,01 bis 0,02) unterschieden sich zwischen den Präparaten nicht signifikant [4]. Tenecteplase hat den Vorteil, als einzelner Bolus gegeben zu werden, was die Abläufe vereinfacht, besonders bei Verlegung in eine andere Klinik („drip and ship").
Die Frage der Dosisbegrenzung auf 90 mg bei über 100 kg wurde angesichts der zunehmenden Adipositas in der Bevölkerung diskutiert. Eine retrospektive Einzelzentrumsstudie mit 301 Patientinnen und Patienten, von denen 21 % wegen der Dosisbegrenzung weniger als 0,9 mg/kg erhielten, fand einen signifikanten Zusammenhang zwischen einer höheren Dosis pro Kilogramm und einem günstigen Verlauf (mRS 0 bis 1 nach 90 Tagen) mit einem adjustierten Odds Ratio von 1,7 (p = 0,027) [5]. Die Studie war retrospektiv und monozentrisch, und die Ergebnisse sind mit Vorsicht zu interpretieren; sie verdeutlichen aber, dass die Dosisbegrenzung auf 90 mg bei über 100 kg potenziell eine suboptimale Behandlung bedeuten kann.
Limitationen
Die Dosierung gilt ausschließlich für den akuten ischämischen Schlaganfall. Alteplase beim akuten Myokardinfarkt wird anders dosiert (üblicherweise ein akzeleriertes Schema bis 100 mg über 1,5 Stunden), und die Dosen dürfen nicht verwechselt werden. Bei der Lungenembolie gilt eine andere Dosierung (100 mg über zwei Stunden), und beim Zentralarterienverschluss der Netzhaut kann eine niedrigere Dosis verwendet werden.
Das Dosierungsschema darf erst angewandt werden, wenn bestätigt ist, dass die Kriterien für eine Thrombolyse erfüllt sind: Zeitfenster, Fehlen von Kontraindikationen (zum Beispiel kürzliche Operation, aktive Blutung, Antikoagulation in therapeutischer Dosis), kontrollierter Blutdruck und Ausschluss einer Blutung in der kranialen CT. Die Dosis bildet nicht den Krankheitsschweregrad ab, sondern das Körpergewicht; eine niedrige Dosis bei leichtgewichtigen Personen ist kein Zeichen für einen leichten Schlaganfall.
Bei über 100 kg bedeutet die Dosisbegrenzung auf 90 mg, dass die tatsächliche Dosis pro Kilogramm Körpergewicht unter 0,9 mg/kg liegt. Es gibt keine starke Evidenz dafür, dass eine höhere Dosierung für diese Gruppe sicherer oder wirksamer wäre, doch die Frage ist nicht abschließend beantwortet [5]. In der klinischen Praxis bleibt es nach den geltenden Leitlinien bei der Obergrenze von 90 mg [3].
Tenecteplase kann innerhalb von 4,5 Stunden eine Alternative zu Alteplase sein und wird als einzelne Bolusdosis von 0,25 mg/kg (max. 25 mg) gegeben, ist jedoch nicht in allen regulatorischen Kontexten allgemein für die Schlaganfallindikation zugelassen und kann eine gesonderte Genehmigung oder einen Off-Label-Einsatz erfordern [4].
Quellen
- National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995. PMID: 7477192
- Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008. PMID: 18815396
- Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019. PMID: 31662037
- Xiong Y, Wang L, Li G et al. Tenecteplase versus alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of phase III randomised trials. Stroke Vasc Neurol 2024. PMID: 37640500
- Garavaglia J, Sherman J, Yetzer H et al. Impact of Tissue Plasminogen Activator Dosing on Patients Weighing More Than 100 kg on 3-Month Outcomes in Acute Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017. PMID: 28129994