Transtubulärer Kaliumgradient (TTKG)

Klinischer Hintergrund

Stellt sich eine Person mit einer Dyskaliämie vor, lautet die zentrale differenzialdiagnostische Frage, ob die Nieren mit dem Kalium richtig umgehen: bei Hypokaliämie zu viel sezernieren oder bei Hyperkaliämie zu wenig. Das Urinkalium im Spontanurin allein reicht als Maß nicht aus, da die Konzentration ebenso sehr vom Harnfluss wie von der tubulären Kaliumsekretion abhängt. Bei niedriger Flussrate kann das Urinkalium hoch sein, obwohl die Niere Kalium angemessen konserviert, und umgekehrt.

Der transtubuläre Kaliumgradient (TTKG) wurde entwickelt, um die Kaliumsekretion im kortikalen Sammelrohr vom Flusseffekt zu trennen. Der Index ist semiquantitativ und schätzt die Kaliumkonzentration in der Tubulusflüssigkeit am Ende des kortikalen Sammelrohrs, korrigiert um die weiter distal erfolgende Wasserrückresorption [1]. Er ist also kein Instrument zur Risikostratifizierung, sondern ein physiologisches Denkwerkzeug, das die Frage beantworten soll, ob der renale Kaliumumgang in Relation zum Serumkaliumspiegel zweckmäßig ist.

Berechnung des transtubulären Kaliumgradienten

Der TTKG berechnet sich nach:

$$\text{TTKG} = \frac{U\text{-Kalium} \times S\text{-Osmolalität}}{S\text{-Kalium} \times U\text{-Osmolalität}}$$

Die Variablen sind Urin- und Serumkalium in mEq/L sowie Urin- und Serumosmolalität in mOsm/kg. Der mathematische Gedanke ist, dass die Urinosmolalität geteilt durch die Serumosmolalität das Ausmaß der Wasserrückresorption im Sammelrohr abschätzt. Durch Multiplikation des Urinkaliums mit dem Quotienten aus Serum- und Urinosmolalität wird das Urinkalium um diese Wasserrückresorption „korrigiert“, und das Ergebnis soll die Kaliumkonzentration in der Tubulusflüssigkeit am Endpunkt des kortikalen Sammelrohrs abbilden.

Die Ableitungsstudie wurde von Ethier und Mitarbeitenden an der University of Toronto durchgeführt und 1990 publiziert [1]. Die Studie umfasste gesunde Versuchspersonen, bei denen eine Hypokaliämie (durch Kaliumdepletion nichtrenaler Ursache) beziehungsweise eine Hyperkaliämie (durch orale Kaliumchloridbelastung, 50 mmol) induziert wurde. Untersucht wurden außerdem Personen mit Hyperaldosteronismus, und Gesunde erhielten Fludrocortison, um die Kaliumsekretion maximal zu stimulieren. Modelliert wurde der TTKG bei bekanntem, physiologisch definiertem Kaliumstatus.

Interpretation in der Praxis

Der TTKG ist stets in Relation zum Serumkalium zu interpretieren: Derselbe Absolutwert hat bei Hypo- und bei Hyperkaliämie unterschiedliche Bedeutung. Die von Ethier et al. etablierten Referenzwerte bilden weiterhin die Grundlage der Interpretation [1].

Bei Hypokaliämie nichtrenaler Ursache wurde ein TTKG von 0,9 ± 0,2 gemessen, während Personen mit hyperaldosteronismusbedingter Hypokaliämie einen TTKG von 6,7 ± 1,3 aufwiesen [1]. Nach oraler Kaliumbelastung stieg der TTKG bei Normokaliämischen auf 13,1 ± 3,8 und nach Fludrocortisonstimulation auf 11,8 ± 3,6 [1]. Das bestätigt, dass eine aktiv Kalium sezernierende Niere bei Hyperkaliämie einen TTKG über etwa 10 aufweisen sollte und dass ein Wert unter 5 bei Hyperkaliämie auf eine unzureichende tubuläre Kaliumsekretion hinweist.

Validierung und Testgüte

Der TTKG hat keine formale externe Validierung im modernen Sinn mit berichteter c-Statistik oder Kalibrierungsanalyse durchlaufen. Er ist ein physiologisch abgeleiteter Index und kein Vorhersagemodell; seine Leistung wurde eher anhand klinischer Kohortenstudien als anhand von Diskriminationsmaßen beurteilt.

Wu und Mitarbeitende untersuchten den TTKG in einer prospektiven Kohorte von 99 Personen mit chronischer normotensiver Hypokaliämie an einem medizinischen Zentrum der Maximalversorgung [2]. Ein TTKG über 3 diente als Schwelle zur Definition einer hohen renalen Kaliumausscheidung. Diese Schwelle war bei Personen mit renaler Tubulopathie (Gitelman-Syndrom, Bartter-Syndrom, distale renale tubuläre Azidose) durchgängig erfüllt, was bestätigt, dass der TTKG einen renalen Kaliumverlust erkennt, wenn ein solcher vorliegt. Allerdings hatten auch mehr als die Hälfte der Personen mit gastrointestinalen Ursachen (Anorexie/Bulimie, Laxanzienabusus) einen TTKG über 3, sodass ein erhöhter Wert einen renalen nicht sicher von einem extrarenalen Kaliumverlust abgrenzt [2]. Die Autoren fanden, dass der Quotient aus Urinnatrium und Urinchlorid in dieser Population besser differenzierte.

Limitationen

Der TTKG beruht auf zwei physiologischen Annahmen, die erfüllt sein müssen, damit der Index sinnvoll ist. Erstens setzt die Berechnung voraus, dass die Urinosmolalität die Osmolalität der Tubulusflüssigkeit am Ende des kortikalen Sammelrohrs widerspiegelt. Das gilt nur, wenn ADH wirkt und die Wasserrückresorption im Sammelrohr aktiv ist, was praktisch voraussetzt, dass die Urinosmolalität die Serumosmolalität übersteigt. Bei Wasserdiurese, wenn die Urinosmolalität niedriger ist als die Serumosmolalität, bricht die Annahme zusammen, und der TTKG wird uninterpretierbar. Ethier et al. zeigten bereits in der Ableitungsstudie, dass der TTKG unter Wasserdiurese trotz Hyperaldosteronismus niedrig war [1].

Zweitens setzt der Index voraus, dass die Natriumrückresorption distal des kortikalen Sammelrohrs vernachlässigbar ist. Ist das Urinnatrium niedrig (unter 25 mEq/L), wurde bereits ein erheblicher Anteil des Natriums im Sammelrohr rückresorbiert, und die Urinosmolalität bildet die Verhältnisse am kortikalen Messpunkt nicht mehr ab. Der Rechner sollte daher nur verwendet werden, wenn das Urinnatrium 25 mEq/L übersteigt.

Eine weitere Einschränkung ist, dass der TTKG die Kaliumrückresorption im medullären Sammelrohr nicht berücksichtigt, die bei Kaliumdepletion auftreten kann. Unter solchen Umständen kann der TTKG die tatsächliche Sekretion im kortikalen Sammelrohr unterschätzen. Ethier et al. merkten an, dass eine bereits bestehende Hypokaliämie den TTKG trotz hoher Aldosteronaktivität senken kann [1].

Zusammenfassend wurde die Validität des TTKG in der nephrologischen Literatur infrage gestellt, und das Instrument sollte nicht als alleinige Entscheidungsgrundlage dienen. Es ist gemeinsam mit Urinnatrium, Urinchlorid, Säure-Basen-Status und klinischem Kontext zu interpretieren. Alternative Maße wie der Kalium-Kreatinin-Quotient im Urin können erwogen werden, insbesondere wenn die Voraussetzungen des TTKG nicht erfüllt sind.

Quellen

1. Ethier JH, Kamel KS, Magner PO, Lemann J Jr, Halperin ML. The transtubular potassium concentration in patients with hypokalemia and hyperkalemia. Am J Kidney Dis. 1990;15(4):309-15. PMID: 2321642
2. Wu KL, Cheng CJ, Sung CC, et al. Identification of the Causes for Chronic Hypokalemia: Importance of Urinary Sodium and Chloride Excretion. Am J Med. 2017;130(7):846-855. PMID: 28213045