US-(MEDPED-)Diagnosekriterien für die familiäre Hypercholesterinämie

Klinischer Hintergrund

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine autosomal-dominante Störung mit einer Prävalenz von etwa 1/200 bis 1/500 in der Bevölkerung. Unbehandelt führt die heterozygote FH zu einer vorzeitigen koronaren Herzkrankheit, häufig vor dem 55. Lebensjahr bei Männern und vor dem 60. bei Frauen. Die Diagnose ist aus zwei Gründen schwierig. Erstens überschneiden sich die Cholesterinwerte bei FH teilweise mit denen der polygenen Hypercholesterinämie, besonders bei jüngeren Personen. Zweitens ist eine genetische Testung nicht immer verfügbar, und 10 bis 40 Prozent der Personen mit klinischer FH-Diagnose haben keine nachweisbare ursächliche Mutation in den bekannten FH-Genen [4].

Die US-(MEDPED)-Diagnosekriterien wurden gerade zur Bewältigung der ersten Schwierigkeit entwickelt. Der zentrale Gedanke des Instruments ist, dass die Interpretation eines Cholesterinwerts gegen die Wahrscheinlichkeit einer FH vor der Messung abgewogen werden muss, also gegen eine A-priori-Wahrscheinlichkeit. Ein Gesamtcholesterin von 310 mg/dL bedeutet für eine/einen Verwandte(n) ersten Grades einer bestätigten FH-Patientin oder eines bestätigten FH-Patienten etwas völlig anderes als für eine Person aus der Allgemeinbevölkerung. In der Ableitungskohorte hatten bei diesem Wert nur 4 Prozent der Personen aus der Allgemeinbevölkerung eine FH, gegenüber 95 Prozent der Verwandten ersten Grades bekannter Fälle [1].

Anwendung der US-(MEDPED)-Kriterien

Das Instrument verwendet drei Variablen: Gesamtcholesterin, Alter und Verwandtschaftsgrad zu einem bekannten FH-Fall. Die Diagnose wird gestützt, wenn das Gesamtcholesterin eine alters- und verwandtschaftsspezifische Grenze nach folgender Matrix erreicht oder überschreitet:

Alle Werte in mg/dL. Das Erreichen oder Überschreiten der jeweils zutreffenden Grenze stützt die Diagnose einer FH.

Die Ableitungskohorte bestand aus FH-Familien in Utah, USA, bei denen die Diagnose molekulargenetisch validiert wurde [1]. Die Autoren wandten das bayessche Prinzip auf A-priori-Wahrscheinlichkeiten an, um zwei Sätze von Grenzwerten abzuleiten: einen für Verwandte bestätigter Fälle und einen für die Allgemeinbevölkerung. Die Grenzen sind für nähere Verwandte niedriger, weil die A-priori-Wahrscheinlichkeit höher ist, und sie steigen mit dem Alter, weil die Cholesterinwerte in der Bevölkerung unabhängig von einer FH mit dem Alter zunehmen.

Interpretation in der Praxis

Das Instrument liefert ein binäres Ergebnis: Entweder erreicht die Person die zutreffende Grenze oder nicht. Es gibt keine Punktstufen oder Risikobänder.

Die Grenze wird erreicht: Die FH-Diagnose ist gestützt. Das rechtfertigt die Zuweisung an eine Lipidambulanz, den Beginn einer lipidsenkenden Therapie nach den geltenden Leitlinien und das Angebot einer genetischen Testung, sofern verfügbar. Bei bestätigter Mutation sollte den Verwandten ersten Grades ein Kaskadenscreening angeboten werden.

Die Grenze wird nicht erreicht: Die FH-Diagnose wird durch dieses Kriterium nicht gestützt. Das schließt eine FH nicht aus, insbesondere nicht bei jungen Verwandten, deren Cholesterinwert noch nicht sein Maximum erreicht hat. Es sollten wiederholte Lipidprofile im Verlauf erfolgen, und wenn klinische Zeichen hinzukommen (Sehnenxanthome, vorzeitige koronare Herzkrankheit in der Familie), sollten vollständigere diagnostische Kriterien wie das Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) oder Simon Broome erwogen werden.

Validierung und Testgüte

In einer asiatischen Kohorte aus Malaysia (n=755, LDL-Cholesterin ≥4,0 mmol/L, rekrutiert aus Facharztpraxen und Gesundheitsuntersuchungen) wurden die US-MEDPED-Kriterien gegen das DLCN als Referenz verglichen [2]. US MEDPED erkannte nur 105 von 415 DLCN-positiven Fällen, entsprechend einer Sensitivität von 25,3 Prozent. Die Spezifität betrug 98,8 Prozent und der positive prädiktive Wert 98,1 Prozent. Unter den von US MEDPED als „keine FH“ eingestuften Personen waren 91,4 Prozent derjenigen, die das DLCN als „sichere FH“ klassifizierte, falsch negativ, was veranschaulicht, dass das Instrument bei Anwendung in einer gemischten Spezialpopulation einen erheblichen Anteil tatsächlich Betroffener übersieht. Die Simon-Broome-Kriterien schnitten in derselben Population mit einer Sensitivität von 51,1 Prozent besser ab.

In einer australischen Kohorte von 885 Personen, die zur genetischen Testung an eine Lipidambulanz überwiesen wurden, wurden vier klinische Kriteriensysteme gegen die nachgewiesene FH-verursachende Mutation verglichen [3]. US MEDPED hatte eine Odds Ratio von 10,5 für die Vorhersage einer Mutation, vergleichbar mit DLCN sicher (OR 9,4) und Simon Broome sicher (OR 11,7). Der Youden-Index betrug für MEDPED 0,457 und lag damit an zweiter Stelle hinter DLCN sicher (0,487). Die AUC war für DLCN sicher und MEDPED signifikant höher als für die übrigen Kriterien. In dieser selektierten Lipidambulanzpopulation balancierte MEDPED Sensitivität und Spezifität für die Mutationsvorhersage also besser als mehrere Alternativen, blieb aber hinter dem DLCN zurück.

Zusammenfassend schneidet US MEDPED als spezifisches Screening-Instrument mit hohem positivem prädiktivem Wert gut ab, hat jedoch eine niedrige Sensitivität in Populationen, in denen die FH-Prävalenz nicht hoch genug ist, um die hohen Grenzwerte auszugleichen.

Limitationen

Das Instrument beruht ausschließlich auf dem Gesamtcholesterin und schließt weder LDL-Cholesterin noch klinische Zeichen (Sehnenxanthome, Arcus corneae), Familienanamnese einer vorzeitigen koronaren Herzkrankheit oder genetische Testung ein. Das macht es weniger leistungsfähig als DLCN oder Simon Broome, die mehrere Dimensionen integrieren.

Die niedrigeren Grenzwerte für Verwandte setzen voraus, dass der Indexfall molekulargenetisch oder klinisch bestätigt ist. Die Verwandtschaftszeilen bei einer Person zu verwenden, deren „Indexfall“ lediglich eine/ein Verwandte(r) mit hohem Cholesterin ohne bestätigte FH ist, überschätzt die FH-Wahrscheinlichkeit.

Die Grenzwerte wurden aus einer Population in Utah mit einem gewissen Foundereffekt abgeleitet und in den 1990er-Jahren molekulargenetisch validiert. Die Übertragbarkeit auf andere Populationen ist nicht selbstverständlich, und die malaysische Validierung zeigte in einer asiatischen Population eine niedrige Sensitivität [2].

Das Instrument wird in den aktuellen europäischen Leitlinien nicht empfohlen. Das EAS-Konsensusstatement von 2013 empfiehlt die DLCN-Kriterien für Diagnose und Kaskadenscreening der Verwandten ersten Grades mit LDL-Cholesterinbestimmung, nicht die MEDPED-Grenzwerte [4]. Auch in der kanadischen Praxis werden Simon Broome oder DLCN gegenüber MEDPED empfohlen [5].

Schließlich sind die Grenzwerte in mg/dL angegeben. In der schwedischen klinischen Praxis wird Cholesterin in mmol/L angegeben, was eine Umrechnung erfordert (1 mmol/L Gesamtcholesterin ≈ 38,7 mg/dL).

Quellen

1. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993. PMID: 8328379
2. Abdul-Razak S, Rahmat R, Mohd Kasim A, et al. Diagnostic performance of various familial hypercholesterolaemia diagnostic criteria compared to Dutch lipid clinic criteria in an Asian population. BMC Cardiovasc Disord 2017. PMID: 29037163
3. Chan DC, Pang J, Hooper AJ, et al. A Comparative Analysis of Phenotypic Predictors of Mutations in Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29408959
4. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013. PMID: 23956253
5. Turgeon RD, Barry AR, Pearson GJ. Familial hypercholesterolemia: Review of diagnosis, screening, and treatment. Can Fam Physician 2016. PMID: 26796832