KardiovaskuläreMedizin

Überlebenszeitanalyse

Kaplan–Meier, Zensierung, Log-Rank und Hazard Ratio — an einer Studie, die man selbst entwirft.

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Das Modell

Die Patienten werden mit exponentialverteilter Überlebenszeit simuliert, also mit konstanter Hazardrate. Das ist die Verteilung, die die Hazard Ratio exakt interpretierbar macht und die den meisten Fallzahlberechnungen zugrunde liegt. Jeder Patient erhält einen Einschlusszeitpunkt, der gleichmäßig über die Einschlussperiode verteilt ist, was die administrative Zensierung erzeugt, die beim Schließen der Studie entsteht: wer zuletzt eingeschlossen wurde, ist am kürzesten nachbeobachtet.

Die Kurven werden mit der Produkt-Limit-Schätzung nach Kaplan–Meier geschätzt und die Konfidenzbänder mit der Greenwood-Formel. Der Log-Rank-Test vergleicht die beobachtete und die unter der Nullhypothese erwartete Zahl von Ereignissen, und die Hazard Ratio wird nach der Methode von Peto–Pike geschätzt, die die eigene Punktschätzung des Log-Rank-Tests ist.

Der Zufall hat einen festen Startwert. Dieselben Einstellungen ergeben immer dieselbe Studie, und genau das ist der Punkt: man soll an einem Regler ziehen und sehen können, was gerade dieser bewirkt hat. Den Startwert wechseln, um zu sehen, wie viel reiner Zufall ist.

S(t) = ∏ (1 − d_i / n_i)E_1i = d_i · n_1i / n_iV_i = d_i · n_1i · n_0i · (n_i − d_i) / (n_i² · (n_i − 1))HR ≈ exp( (O_1 − E_1) / ΣV_i )

Tipps

  • Zu kleine Studie wählen: die wahre Hazard Ratio ist unverändert 0,70, aber der p-Wert wird nicht signifikant. Der Effekt ist vorhanden; der Studie fehlen die Ereignisse, um ihn zu zeigen. Fehlender Beweis ist kein Beweis für das Fehlen.
  • Bei gleichem Design nur den Zufallsstartwert einige Male wechseln. Der Unterschied zwischen den Durchläufen ist alles, was der Zufall allein zustande bringt — und er ist größer, als die meisten vermuten.
  • Die Patientenzahl erhöhen und die Nachbeobachtung kurz halten. Dann damit vergleichen, die Zahl beizubehalten und die Nachbeobachtung zu verlängern. Die Power kommt aus der Zahl der Ereignisse, nicht aus der Zahl der Eingeschlossenen.
  • Zu kurze Nachbeobachtung wählen und den Median suchen. Er fehlt, weil die Kurve nie 50 % erreicht. Ein nicht erreichter Median ist kein schlechter Median, er ist gar keiner.
  • Viele Drop-outs einschalten und den Kurvenschwanz betrachten: das Konfidenzband weitet sich und die Kurve wird stufig, während sich die Risikozeile unter der Achse leert. Diese Zeile immer lesen, bevor man einen Kurvenschwanz deutet.
  • Die HR auf 1,0 setzen und sehen, wie sich die Kurven hin und her kreuzen. So sieht kein Effekt aus — nicht wie zwei parallele Linien.

Vereinfachungen. Eine konstante Hazardrate ist eine Vereinfachung: wirkliche Verläufe haben oft frühe Spitzen oder späte Effekte, und dann ist eine einzige Hazard Ratio eine irreführende Zusammenfassung. Die Schätzung nach Peto–Pike zieht zudem leicht in Richtung 1, wenn der wahre Quotient weit von 1 entfernt liegt und die Zensierung umfangreich ist, was sichtbar wird, wenn man mehrere Startwerte hintereinander laufen lässt und mit dem wahren Wert vergleicht. Das Modell nimmt außerdem eine unabhängige Zensierung an, also dass jemand, der ausscheidet, dies nicht deshalb tut, weil sich die Prognose geändert hat — diese Annahme lässt sich in den Daten nicht prüfen und ist die häufigste verborgene Schwäche wirklicher Überlebenszeitanalysen. Es wird nicht für Kovariaten adjustiert, und die Konfidenzintervalle sind asymptotisch und werden bei wenigen Ereignissen unzuverlässig.

Das Modell beruht auf

  • Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958.
  • Peto R, Pike MC u. a. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation. Br J Cancer 1977.
  • Bland JM, Altman DG. The logrank test. BMJ 2004.
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