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Nierenfunktion und eGFR

Die Trägheit des Kreatinins bei akuter Nierenschädigung — und warum die eGFR in der Akutphase lügt.

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Das Modell

Der Körper wird als ein gut durchmischter Raum mit dem Volumen V gerechnet, der von einer konstanten Kreatininproduktion P gefüllt und von einer zeitabhängigen Clearance CL(t) entleert wird. Bei konstanter Clearance hat die Massenbilanz eine geschlossene Lösung, und diese ist implementiert — nicht Euler und nicht RK4, sondern eine exponentielle Aktualisierung, die in jeder Phase außer der Rampe exakt ist. Die Anurie, CL = 0, ist ein eigener Zweig: dort ist die Kurve eine Gerade mit der Steigung P/V.

Der ganze Punkt liegt in der Zeitkonstante τ = V/CL. Sie ist keine Eigenschaft des Kreatinins, sondern der Niere: bei einer GFR von 100 beträgt die Halbwertszeit knapp fünf Stunden, bei einer GFR von 10 über vierzig. Deshalb spiegelt das Kreatinin die Filtration von gestern wider, und deshalb ist die Verzögerung bei dem am schlimmsten, der schon eine schlechte Niere hat.

Der Verlauf ist Moran und Myers' Muster A: ein abrupter Schritt der Filtration nach unten, gefolgt von einer Rampe zurück zur Ausgangslage. Dieses Muster wurde in 9 von 35 Episoden beobachtet, und es ist das einzige ihrer drei, das sich hier einstellen lässt.

Die Körpermaße werden von publizierten Formeln getragen statt von Faustregeln. Watsons Gleichungen ergeben das Verteilungsvolumen, also das Körperwasser, das die Zeitkonstante setzt. Mostellers Körperoberfläche deindexiert die eGFR zu der absoluten Clearance, die eine Dosierung verlangt: der Faktor BSA/1,73 geht innerhalb der Reglergrenzen von 0,80 auf 1,67.

Die Ausgangslage wird aus dem eigenen Gleichgewicht des Patienten kalibriert, und das ist die wichtigste Entscheidung des Modells. Die Produktion wird nicht aus der Anthropometrie hergeleitet: das Ausgangskreatinin wird gewonnen, indem die gewählte eGFR-Gleichung bei der wahren Ausgangs-GFR invertiert wird, und P₀ = CL_Basis · C₀. Die eGFR ist an der Ausgangslage also konstruktionsbedingt genau richtig, sodass jeder Fehler, der danach auf dem Bildschirm erscheint, rein kinetisch ist und kein Gleichungsrauschen. Die hergeleitete Produktion wird in mg/kg/Tag ausgewiesen, damit der Leser prüfen kann, ob sie physiologisch plausibel ist — die Voreinstellungen landen zwischen 11 und 22 gegenüber dem Referenzband von 20–25 für Männer und 15–20 für Frauen.

Der Produktionsregler ist akut und nicht chronisch: die Änderung gilt ab t = 0, und die Ausgangslage wird nie berührt. Die Sepsis senkt die Produktion in demselben Augenblick, in dem sie die Filtration senkt; die Rhabdomyolyse hebt sie in dem Augenblick, in dem der Muskel zerfällt.

Beide eGFR-Gleichungen sind implementiert, und beide sind invertiert. CKD-EPI 2021 kommt ohne Rasse aus und will das Kreatinin in mg/dL; Lund–Malmö revidiert ist schwedischer Laborstandard und nimmt µmol/L direkt. Derselbe Patient — 68 Jahre, Mann, wahre GFR 72 — erhält mit der einen ein Ausgangskreatinin von 98 µmol/L und mit der anderen von 83. Der prozentuale Anstieg ist dennoch zu jedem Zeitpunkt identisch, da die Massenbilanz in C linear und damit skaleninvariant ist: das 1,5-×-Kriterium ist in beiden Fällen nach 12,1 h erfüllt. Nur die absolute Grenze von 26,5 bricht die Invarianz, 5,4 gegenüber 6,6 h.

Chens kinetische eGFR wird als dritte Kurve gezeichnet, in ihrem kontinuierlichen Grenzfall. Sie rechnet mit der Produktion, die sich aus den Gleichgewichtswerten herleiten ließ, während der Verlauf von der aktuellen Produktion getrieben wird. Sind die beiden gleich, gibt sie die wahre GFR zu jedem Zeitpunkt auf die Dezimale genau wieder, auch durch die Rampe hindurch. Unterscheiden sie sich, bricht sie: bei der Rhabdomyolyse-Voreinstellung ergibt sie −57 mL/min/1,73 m².

V · dC/dt = P − CL(t) · C(t)C(t) = C_ss + (C₀ − C_ss)·e^(−t·CL/V), C_ss = P/CL, τ = V/CLt½ = ln2 · V / CL CL = 0: C(t) = C₀ + P·t/VV = Watson, BSA = √(Größe·Gewicht/3600), CL[mL/min] = eGFR · BSA/1,73C₀ = eGFR⁻¹(GFR_Basis), P₀ = CL_Basis · C₀KeGFR = (P₀ − V·dC/dt) / C(t) · 1,73/BSACKD-EPI 2021: eGFR = 142·min(Scr/κ,1)^α·max(Scr/κ,1)^(−1,200)·0,9938^Alter·1,012 [Frau]Lund–Malmö: eGFR = exp(X − 0,0158·Alter + 0,438·ln(Alter))

Tipps

  • Nehmen Sie Herzchirurgie, ischämische Schädigung und ziehen Sie Abzulesender Zeitpunkt langsam von null an. Bei t = 0 filtriert die Niere 30, während das Labor 72 meldet — 42 mL/min/1,73 m² Fehler in dem Augenblick, in dem die Schädigung geschieht. Folgen Sie dann der senkrechten Linie in der Abbildung: das Kreatininmaximum tritt 20,5 Stunden NACH dem Umschwung der Filtration nach oben ein, mit einer bereits zu einem Viertel wiederhergestellten Niere. Ein steigendes Kreatinin gerade in dieser Phase eine Verschlechterung zu nennen, ist falsch, und es ist die häufigste Phase, in der Entscheidungen fallen.
  • Stellen Sie Erholung, Länge der Rampe auf null. Jetzt — und nur jetzt — fällt das Kreatininmaximum mit dem Ende der Schädigung zusammen. Ziehen Sie sie wieder hinauf und sehen Sie das Maximum nach rechts wandern. Die Faustregel, dass das Maximum der schlimmste Augenblick ist, gilt in genau einem Fall, und es ist der Fall, der nie eintritt.
  • Vergleichen Sie Akute Nierenschädigung bei chronischer Niereninsuffizienz, CKD G4 mit Septischer Schock mit Anurie. Dieselbe Definition, verschiedene Antworten: bei einem Ausgangskreatinin von 206 ist +26,5 µmol/L nach fünf Stunden erfüllt und das 1,5-fache erst nach 21,5 — sechzehn Stunden Unterschied für dieselbe Schädigung. Und das Stadium 3 wird dort über die absolute Grenze von 353,6 bei 32,9 h erreicht, also vor dem 2-×-Kriterium bei 50,2 h. Das Stadium ist ein Maximum über die Kriterien, nie der erste Treffer.
  • Schalten Sie in einer beliebigen Voreinstellung Lund–Malmö revidiert ein. Das Ausgangskreatinin springt um 15 %, also um den ganzen Unterschied zwischen einem schwedischen und einem übrigen europäischen Laborbefund — aber der prozentuale Anstieg steht still, und die 1,5-×-Zeit bewegt sich nicht um eine Minute. Die Wahl der Gleichung ist gegenüber der Kinetik eine Rundung.
  • Nehmen Sie Rhabdomyolyse und lesen Sie die Zeile Kinetische eGFR nach einer halben Stunde ab. Sie sagt −57. Das ist kein Programmfehler: Chens Gleichung rechnet mit der Produktion vor dem Verlauf, und wenn sich die Produktion geändert hat, ist das genau die Antwort, die sie gibt. Sie löst die Verzögerung, nicht die Produktion. Ziehen Sie dann die Markierung auf 48 h und sehen Sie den Dosisfaktor: 0,34. Ein septischer Patient bekommt ein Drittel der richtigen Antibiotikadosis, in gutem Glauben.
  • Lassen Sie alle GFR-Regler unberührt und ziehen Sie allein Kreatininproduktion im Verlauf auf 60 % herunter. Das Kreatinin fällt und die gemeldete eGFR steigt, während die Niere genauso gut ist wie zuvor. Das ist die "verbesserte Nierenfunktion" des Intensivpatienten, und sie ergibt eine etwa 1,7-fach zu hohe Dosis.
  • Ziehen Sie Körpergewicht und Körpergröße zwischen den Endlagen hin und her, während die gemeldete eGFR fest um 30 steht. Dieselbe Zahl auf derselben Befundzeile sind 24 mL/min bei einer kleinen älteren Frau und 49 bei einem Mann von 150 kg. Die indexierte Zahl ist nicht die Dosierungszahl.

Vereinfachungen. Das Modell rechnet das Kreatinin in einem gut durchmischten Raum, der in gleichmäßigem Tempo gefüllt und von einer Clearance entleert wird. Es verteilt das Kreatinin augenblicklich; in Wirklichkeit gibt es eine Verteilungsphase in der Größenordnung einer Stunde, in den ersten Stunden nach einer Schädigung ist das Modell also zu schnell. Es hält das Verteilungsvolumen konstant, was es bei einem AKI-Patienten nie ist: eine Flüssigkeitsresuszitation erhöht das Körperwasser an einem Tag um 5–15 % und verdünnt das Kreatinin, sodass ein wirklicher Anstieg kleiner aussieht, als er ist. Moran und Myers bauten 1985 ein veränderliches Körperwasser ein; dieses hier tut es nicht. Es kennt keine extrarenale Elimination — die Kreatininase der Darmbakterien baut bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz zwischen 16 und 66 % der gebildeten Menge ab — und die gerade Anurielinie ist allein deshalb gerade, weil dieser Abbau fehlt. Jenseits von etwa drei Tagen Anurie überschätzt das Modell das Kreatinin; am äußersten Rand der Regler, vier Tage Anurie bei einer gesunden Niere, zeichnet es fast 1 300 µmol/L, eine Zahl, die kein Patient erreicht. Es setzt Clearance und GFR gleich, obwohl die Kreatinin-Clearance die GFR durch die tubuläre Sekretion um 10–40 % übersteigt und der Anteil wächst, wenn die GFR fällt; Medikamente, die die Sekretion blockieren — Trimethoprim, Cimetidin, Dolutegravir, Cobicistat — heben das Kreatinin, ohne dass sich die Filtration um einen einzigen mL/min ändert, und das Modell kann diesen Fall nicht von einer Nierenschädigung unterscheiden. Das ist genau der Fehler, vor dem es im Übrigen warnt, und es ist sein eigener blinder Fleck. Es zeichnet einen Schritt: Moran und Myers sahen drei Verläufe, und nur Muster A lässt sich einstellen — eine langsam abnehmende Filtration, die häufigste Form bei anhaltender Ischämie, gibt es nicht. Es kennt keine Dialyse, weder intermittierend noch kontinuierlich, und gerade diese Patienten sind die kränksten. Es ändert die Produktion als Schritt bei t = 0 und hält sie still, während sie in Wirklichkeit über Tage allmählich sinkt. Seine eGFR-Gleichung gehorcht keiner Massenbilanz: der Exponent −1,2 von CKD-EPI ist eine Regression gegen die gemessene GFR und nicht die Identität C = P/CL, und die beiden unterscheiden sich über die Skala hinweg um bis zu einige mL/min/1,73 m² — was auch dazu führt, dass die Kreuzung der Hystereseschleife mit der Gleichgewichtskurve und der Punkt, an dem die eGFR gleich der wahren GFR ist, nur dann zusammenfallen, wenn die Produktion unverändert ist. Lund–Malmö revidiert hat zudem eine Obergrenze: bei einem 95-Jährigen kann die Gleichung nicht mehr als etwa 110 mL/min/1,73 m² ergeben, und wird eine höhere Ausgangs-GFR verlangt, wird das Kreatinin an einer Untergrenze abgeschnitten, womit die Kalibrierung gegen die Ausgangslage nicht mehr hält. Es kennt keine Urinproduktion, und die andere Hälfte von KDIGO — eine Diurese unter 0,5 mL/kg/h über sechs Stunden — fällt oft Stunden vor dem Kreatininkriterium an; dass die Abbildung ein langes blindes Fenster zeigt, bedeutet nicht, dass der Patient unsichtbar ist, sondern nur, dass das Kreatinin es ist. Es kennt keine Ursache: eine prärenale, renale und postrenale Schädigung ergeben identische Kurven. Es hat keine Messunsicherheit, während die Kreatininanalyse eine analytische Variation von 2–4 % und eine biologische Tag-zu-Tag-Variation von etwa 5 % hat, ein Anstieg um 26,5 µmol/L von einem niedrigen Ausgangswert aus liegt also nicht weit über dem Rauschen. Und es liest das Kreatinin kontinuierlich ab, während eine Station einmal am Tag misst: die klinische Verzögerung ist die Verzögerung des Modells plus bis zu einem ganzen Abnahmeintervall. Die Simulation zeigt die Verzögerung der Physiologie und nicht die des Gesundheitswesens. Es ist schließlich ein Erwachsenenmodell — beide Gleichungen sind an Erwachsenen hergeleitet — und es enthält kein Cystatin C, den Marker, der nicht von der Muskelmasse abhängt und eine kürzere Halbwertszeit hat, also die Antwort auf mehrere der Probleme oben.

Das Modell beruht auf

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