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Pharmakokinetik

Zweikompartimentmodell mit Aufsättigungsdosis, Erhaltungsdosis und Akkumulation bei Niereninsuffizienz.

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Das Modell

Das Medikament geht in ein zentrales Kompartiment (V1 — das, was gemessen wird), tauscht sich über die interkompartimentelle Clearance Q mit einem peripheren (V2 — dem Gewebe) aus und wird allein aus dem zentralen mit der Clearance CL eliminiert. Die Plasmakonzentration ist A1/V1 und ist das Einzige, was sich messen lässt; die Gewebekonzentration A2/V2 wird in der unteren Abbildung gezeichnet, steht aber nie auf einem Laborbefund.

Die beiden Mikrokonstanten k10 = CL/V1 und k12 = Q/V1, k21 = Q/V2 ergeben die Hybridkonstanten α und β als Wurzeln einer quadratischen Gleichung. Die Distributionshalbwertszeit ist ln2/α und die terminale ln2/β — sie unterscheiden sich bei den Voreinstellungen um einen Faktor 20 bis 60, und um diesen Unterschied geht es in der ganzen Simulation.

Die Nierenfunktion wird nach Dettlis Ansatz linear skaliert: CL = Gewicht · cl · [(1 − fe) + fe · CrCl/100], wobei fe der renale Anteil und cl die Clearance pro kg beim Referenzwert CrCl 100 ist. Die Referenz ist 100, weil Cockcroft–Gault für einen 40-jährigen Mann von 70 kg mit einem S-Kreatinin von 90 µmol/L 95 mL/min ergibt. Der Ansatz reproduziert Jelliffes Digoxinmodell exakt — die CL bei CrCl 25 wird auf beiden Wegen 4,41 L/h — und Matzkes Vancomycinregression auf ein Zehntel genau.

Die Verordnung ist eine Folge von Abschnitten mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit, und auf jedem Abschnitt wird das System geschlossen gelöst: die Nulleingangsantwort plus die Nullzustandsantwort. Es wird keine numerische Integration verwendet. Der Grund ist die Steifigkeit — am äußersten Rand des Volumenreglers ist α 120 000-mal so groß wie β, und ein explizites RK4 mit der Schrittweite, die die Abbildung braucht, ist dort instabil. Die analytische Lösung hat keine Stabilitätsgrenze: jeder Abschnitt ist exakt, und die Schrittweite dient allein der Zeichenauflösung.

Die Aufsättigungsdosis ersetzt die erste Erhaltungsdosis, sie wird nicht obendrauf gelegt. Deshalb haben die durchgezogene Kurve und die Schattenkurve identische Dosiszeitpunkte und unterscheiden sich in genau einer Sache — wie groß die erste Dosis ist. Das ist es, was den Vergleich ehrlich macht.

Die Steady-State-Ablesungen stammen aus dem Fixpunkt der periodischen Lösung, x = (I − Φ(τ))⁻¹ · b(τ), und nicht aus dem letzten Intervall der Abbildung. Der Horizont sind fünf Halbwertszeiten, also 97 % des Steady State, und ein dort abgelesener Talspiegel hätte davon abgehangen, wie lang die Achse gerade ausfiel — und wäre von einer Aufsättigungsdosis angesteckt worden, die den Steady State definitionsgemäß nicht beeinflusst.

Der Horizont wird hergeleitet: fünf terminale Halbwertszeiten oder vier Dosierungsintervalle, aufgerundet auf eine ganze Zahl von Intervallen, mit einer Obergrenze bei 21 Tagen. Dass die Achse ihre Länge wechselt, wenn die Halbwertszeit es tut, ist Teil der Lektion — Gentamicin bekommt vier Tage und Digoxin bei Niereninsuffizienz achtzehn. Dass es eine ganze Zahl von Intervallen ist, ist eine Rechenforderung und kein ästhetisches Detail: genau bei fünf Halbwertszeiten abgelesen, landet der 'Talspiegel' des Digoxins bei 1,42 statt bei 0,50 µg/L, also 184 % Fehler in der einzigen Zahl, nach der ein Arzt handelt.

Die früheste interpretierbare Probenzeit wird aus α − β hergeleitet: die Forderung, dass der Distributionsterm unter 5 % des Eliminationsterms liegen soll, ergibt eine einzige Formel, und aus ihr fällt die eingeübte Probenahmeregel jedes Medikaments heraus — 6,0 h für Digoxin, 2,7 h für Vancomycin, 1,9 h für Gentamicin, 0,9 h für Lidocain.

Jedes Medikament trägt mit sich, was sein Fenster IST — eine Spitze, ein Tal oder ein Spiegel — und wogegen die Erhaltungsdosis zu berechnen ist, und das sind zwei Fragen und nicht eine. MD = CL · C_Ziel · τ hält die MITTLERE Konzentration auf dem Ziel und gilt deshalb nur für die Spiegelfenster, Digoxin und Lidocain. Die 16–24 mg/L des Gentamicins sind eine Spitze, abgelesen eine halbe Stunde nach Infusionsende; die 10–20 mg/L des Vancomycins sind ein Talspiegel, während das Dosierungsziel seit Rybak 2020 eine AUC24 von 400–600 ist. Die Kinetik ist linear, also ist jede Ablesung im Steady State proportional zur Dosis: ein Referenzlauf mit der Dosiseinheit 1 liefert das Maß pro Dosiseinheit, und die Dosis ist das Ziel geteilt durch dieses Maß — dieselbe Zeile rechnet Spitze, Tal, Mittelwert und AUC. Als Mittelwert gerechnet ergab der Vorschlag für Gentamicin 2 883 mg gegenüber den eigenen 490 der Voreinstellung; gegen die Spitze zur Probenzeit gerechnet werden daraus 470 mg, und die AUC24 landet bei 78, innerhalb des arzneimitteleigenen Fensters 70–120. Drei Ablesungen, die voraussetzen, dass die Konzentration im Fenster liegen soll — Anteil des Intervalls im Fenster, Zeit, bis der Talspiegel das Fenster erreicht, Abweichung der Probe vom Talspiegel — bleiben bei einem Spitzenfenster leer, statt dargestellt zu werden: bei Einmalgabe soll die Konzentration das Fenster verlassen, und die Abweichung der Probe von einem Talspiegel von 0,03 mg/L betrug +39 822 %.

dA1/dt = R(t) − (CL/V1)·A1 − (Q/V1)·A1 + (Q/V2)·A2dA2/dt = (Q/V1)·A1 − (Q/V2)·A2 C = A1/V1, Cp = A2/V2α, β = ½·[ s ± √(s² − 4·k10·k21) ], s = k10 + k12 + k21t½,dist = ln2/α t½,elim = ln2/βCL(CrCl) = Gewicht · cl · [ (1 − fe) + fe · CrCl/100 ]LD = V · C_Ziel MD = CL · C_Ziel · τ (Mittelwertziel)Css,mittel = (MD/τ)/CL AUC24 = Tagesdosis/CLRac = 1/(1 − e^(−β·τ))t_interpretierbar = ln( (A/B)/0,05 ) / (α − β), A = (α−k21)/(α−β), B = (k21−β)/(α−β)Horizont = ceil( max(5·t½,elim, 4·τ) / τ ) · τ, Obergrenze 21 TageSpitze/Tal: MD = C_Ziel / C(Dosiseinheit 1) AUC: MD = AUC24,Ziel · CL · τ/24

Tipps

  • Nehmen Sie Vancomycin, normale Nierenfunktion und dann Vancomycin bei CrCl 20. Die Verordnung ist identisch, der einzige Unterschied ist die Nierenfunktion. Die AUC24 geht von 459 auf 1913 mg·h/L, und die Kurve flacht innerhalb des Fensters nie ab. Ziehen Sie dann Dosierungsintervall τ auf 48 h: die AUC24 wird 478 und der Talspiegel 11,6 mg/L — zurück im Ziel, ohne dass eine einzige Dosis ihre Größe geändert hätte. Lesen Sie zugleich Erhaltungsdosis für das Ziel in beiden Fällen: 1 089 mg gegen eine AUC24 von 500 bei normaler Nierenfunktion, 261 mg bei CrCl 20. Dasselbe Ziel, ein Viertel der Dosis — und beachten Sie, dass die Dosis gegen die AUC gerechnet wird und nicht gegen das Talfenster, denn ein Talspiegel von 15 mg/L ergibt eine AUC24 von 651.
  • Stellen Sie Digoxin bei Herzinsuffizienz ein und ziehen Sie die Aufsättigungsdosis auf null. Das Plateau ist dasselbe; das Einzige, was sich ändert, ist, wann man ankommt. Das ist die ganze Behauptung der Abbildung, und die Schattenkurve zeigt sie ohne ein Wort. Lesen Sie zugleich Aufsättigungsdosis für das Ziel ab: mit V1 gerechnet werden daraus 77 µg, mit Vss gerechnet 364 — ein Faktor 4,7, und das Modell kann nicht entscheiden, welcher gilt.
  • Digoxin bei CrCl 25, Dosis nie angepasst: die Talspiegel an den Tagen eins bis sechs sind 0,36 · 0,66 · 0,91 · 1,11 · 1,27 · 1,41 µg/L. Die Probe an Tag drei liest sich fast normal, und die Kurve steigt noch neun Tage weiter. 90 % des Steady State werden nach 284 Stunden erreicht. Deshalb ist ein normaler Wert in einer steigenden Kurve keine Sicherheit.
  • Lidocain: Bolus plus Infusion. Der Bolus bringt die Konzentration auf 2,7 mg/L, wonach die Umverteilung sie nach 60 Minuten auf 0,53 herunterzieht — unter die Untergrenze des Fensters von 1,5 —, bevor die Infusion sie aufgebaut hat. Ziehen Sie die Aufsättigungsdosis auf 273 mg, also den Bolus mit Vss statt mit V1 gerechnet: die Spitze wird 7,3 mg/L, über der Krampfschwelle von 6. Keine einzelne Bolusgröße schafft beides, und genau deshalb ist die wirkliche Verordnung geteilt.
  • Gentamicin 7 mg/kg einmal täglich, und schalten Sie in der unteren Abbildung die Logarithmische y-Achse ein. Der biexponentielle Verlauf wird zu zwei Geraden, und dass es zwei Phasen gibt und nicht eine gekrümmte Kurve, ist sofort zu sehen. Der Talspiegel ist 0,03 mg/L — das ist das Ziel und kein Misserfolg, und die drei Ablesungen, die messen, ob die Konzentration im Fenster liegt, bleiben hier deshalb leer. Lesen Sie Erhaltungsdosis für das Ziel: 470 mg gegen ein C(1,0 h) von 20,0 mg/L, also die eigenen 490 mg der Voreinstellung wieder aus dem Fenster heraus — die Spitze wird zu der Probenzeit gerechnet, die das Fenster meint, eine halbe Stunde nach Infusionsende, und nicht am Infusionsende, wo dieselbe Dosis bei 31,9 mg/L steht. Ziehen Sie Kreatinin-Clearance auf 30: der Talspiegel steigt auf 2,4 und die AUC24 auf 244. Ziehen Sie Dosierungsintervall τ auf 48 h, und alles ist wieder da, wo es war.
  • Verschieben Sie Entnahmezeitpunkt nach Dosisbeginn in einer beliebigen Voreinstellung und vergleichen Sie mit Frühestens interpretierbar. Digoxin zwei Stunden nach der Dosis liest 0,91 µg/L gegenüber dem wahren Talspiegel von 0,50 — 83 % Überschätzung, und das ist die häufigste Art, auf die ein Patient seine Dosis für einen Wert verliert, den es nie gab.

Vereinfachungen. Ausschließlich intravenös: F = 1, keine Resorption, kein First-Pass-Effekt. Perorales Digoxin lässt sich nicht zeigen, und perorales Vancomycin gegen Clostridioides difficile im Darm ist hier begrifflich unmöglich. Die Kinetik ist durchgängig linear — die Clearance sättigt nicht, sodass Phenytoin, Ethanol und Salicylat in hohen Dosen nicht modelliert werden können, und gerade Phenytoin ist das wichtigste Medikament, bei dem die Überlegung zum Dosierungsintervall zusammenbricht. Jeder Parameter ist über den gesamten Verlauf konstant: der Modellpatient mit CrCl 20 hat CrCl 20 schon vor der ersten Dosis gehabt und wird ihn für immer haben, und das ist das Einzige, was bei dem Patienten, dessen Konzentrationen steigen, nie zutrifft. Es gibt kein Wirkkompartiment, und das Modell kann deshalb nicht sagen, welche Aufsättigungsdosis richtig ist — es rechnet V1 · C_Ziel und Vss · C_Ziel nebeneinander aus, und welche gilt, entscheidet sich daran, wo der Rezeptor sitzt: der Natriumkanal äquilibriert innerhalb von Minuten mit dem Plasma, die Na/K-ATPase sitzt im peripheren Kompartiment. Die Zielkonzentration der Aufsättigungsdosis ist die Mitte des Fensters, gleich welches Fenster es ist; die Erhaltungsdosis wird dagegen gegen das gerechnet, was das Fenster IST — eine Spitze bei Gentamicin, eine AUC bei Vancomycin, ein Spiegel bei Digoxin und Lidocain — und eine Spitze wird zu der Probenzeit abgelesen, die das Fenster voraussetzt, eine halbe Stunde nach Infusionsende, und nicht beim Css,max des Modells, das für Gentamicin bei 31,9 mg/L steht, wo dieselbe Dosis nach einer Stunde 20,9 ergibt. Diese Probenzeit ist eine Konvention, die im Arzneimittelprofil steht, und nichts, was das Modell herleiten könnte: aus einem Fenster, das ohne seine Probenahmeregel zitiert wird, lässt sich keine Dosis berechnen. Gentamicin trägt zwei veröffentlichte Ziele zugleich, die Spitze 16–24 mg/L und die AUC24 70–120, und das Modell dosiert gegen die Spitze; Vancomycin trägt ein Talfenster und ein AUC-Ziel und dosiert gegen die AUC, weil ein Talspiegel von 15 mg/L eine AUC24 von 651 ergibt — über der Obergrenze, also genau die Überdosierung, gegen die das Konsensusdokument geschrieben wurde. Drei Ablesungen bleiben deshalb bei einem Spitzenfenster leer — Anteil des Intervalls im Fenster, Zeit, bis der Talspiegel das Fenster erreicht, Abweichung der Probe vom Talspiegel: alle drei messen, dass die Konzentration im Fenster LIEGT, und bei Einmalgabe soll sie das nicht. Das Volumen wird konstant gehalten, wenn sich die Nierenfunktion ändert, was für Digoxin falsch ist, dessen Steady-State-Volumen bei ausgeprägter Niereninsuffizienz um etwa ein Drittel fällt — die Aufsättigungsdosis von Digoxin muss also bei Niereninsuffizienz gesenkt werden, obwohl die Aufsättigungsdosis von der Clearance unabhängig ist. Die Clearance fällt linear mit der Kreatinin-Clearance und mit sonst nichts: keine gesättigte tubuläre Sekretion, keine Interaktion über P-Glykoprotein, kein Leberversagen, kein Einfluss des Herzzeitvolumens auf flusslimitierte Arzneimittel, keine veränderte Proteinbindung. Keine Dialyse — die intermittierende Hämodialyse ist eine Clearance, die für vier Stunden an- und für vierundvierzig abgeschaltet wird, und das Modell hat eine einzige kontinuierliche. Die Konzentration ist die Gesamtkonzentration und nicht die freie; bei Hypalbuminämie liest die Gesamt-Phenytoinkonzentration niedrig, während die freie normal ist, und das ist die häufigste einzelne Fehldeutung eines Arzneimittelspiegels im Krankenhaus und etwas, das das Modell überhaupt nicht wiedergibt. Eine geteilte Aufsättigungsdosis gibt es nicht: eine Sättigung, einmal gegeben, während Digoxin in Wirklichkeit in drei Schritten und Amiodaron über Wochen aufgesättigt wird, gerade um die Spitze zu vermeiden. Die Zahlen sind Populationsmittelwerte und nicht dieser Patient — Koups sieben Patienten spannten das 2,5-Fache im Volumen und das 3,5-Fache in der Halbwertszeit, und das Modell hat überhaupt keine interindividuelle Variabilität; genau deshalb gibt es das therapeutische Drug Monitoring. Keine Pharmakodynamik: Konzentration ist nicht Wirkung, und das therapeutische Fenster wird gezeichnet, weil die Quellen eines berichten, und nicht, weil eine überschrittene Grenze etwas auslöste. Eine Spitze über der toxischen Schwelle, die in der Verteilungsphase liegt, ist keine Toxizität — 500 µg Digoxin über 20 Minuten bringen die zentrale Konzentration über 4 µg/L und sind dennoch eine normale Verordnung, weil sich das Wirkorgan noch nicht äquilibriert hat. Amiodaron lässt sich mit Absicht nicht zeigen: ein Verteilungsvolumen von 66 L/kg und eine terminale Halbwertszeit von 40–55 Tagen liegen außerhalb sowohl des Volumenreglers als auch der Horizontgrenze, und eine x-Achse über ein halbes Jahr macht jeden anderen Fall unlesbar. Die Einheiten sind die des Arzneimittels, und das Modell prüft sie nicht — gerechnet wird in Dosiseinheit pro Liter, sodass eine Vancomycindosis, die eingetragen wird, während die Etiketten einer Digoxin-Voreinstellung noch stehen, ohne Warnung eine um den Faktor tausend falsche Zahl ergibt. Digoxin wird zudem in den nordischen Ländern in nmol/L und in Deutschland und Frankreich in µg/L angegeben; das Modell rechnet in µg/L, der Faktor ist 1,28. Die Kreatinin-Clearance ist hier Cockcroft–Gault und keine CKD-EPI-eGFR: jede zitierte Dosierungsregel wurde gegen die erstere hergeleitet, und die beiden unterscheiden sich am stärksten bei genau den Patienten, bei denen es darauf ankommt. Gewicht ist nicht eine Zahl — Vancomycin wird nach dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert, Gentamicin nach dem adjustierten, Digoxin nach dem Idealgewicht, und das Modell hat einen Gewichtsregler, den es auf alles anwendet. Nichts wird animiert: die Kurven werden neu gezeichnet, wenn ein Regler bewegt wird, und bewegen sich nie von selbst, sodass prefers-reduced-motion hier ohne Wirkung bleibt.

Das Modell beruht auf

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