ACR/EULAR-Klassifikationskriterien 2016 für das primäre Sjögren-Syndrom

Klinischer Hintergrund

Die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien 2016 für das primäre Sjögren-Syndrom wurden entwickelt, um zwei bis dahin parallel bestehende Kriteriensysteme zu vereinen: die AECG-Kriterien von 2002 und die ACR-Kriterien von 2012. Beide zeigten eine hohe Übereinstimmung (91 % Konkordanz in einer Vergleichskohorte), unterschieden sich aber in Details: Die AECG-Kriterien ließen subjektive Symptome und den Ersatz einzelner Tests durch andere zu, während die ACR-Kriterien ausschließlich auf objektiven Untersuchungen beruhten. Das führte bei der Rekrutierung für klinische Studien zu praktischen Problemen, da verschiedene Studien unterschiedliche Kriterien verwendeten und damit unterschiedliche Patientenpopulationen einschließen konnten [1].

Die Klassifikationskriterien sind ausdrücklich für Forschung und Studieneinschluss konzipiert, nicht für die individuelle Diagnostik. Sie sind bei Patientinnen und Patienten anzuwenden, die bereits Symptome haben, die mit einem Sjögren-Syndrom vereinbar sind, also mindestens ein Symptom okulärer oder oraler Trockenheit, oder bei denen anhand des EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) der Verdacht auf die Erkrankung entstanden ist. Der Score darf daher nicht als Screeninginstrument in einer unselektierten Population verwendet werden.

Berechnung der ACR/EULAR-Klassifikationskriterien 2016

Die Kriterien beruhen auf einer gewichteten Summe von fünf objektiven Testergebnissen. Die Schwelle für die Klassifikation als primäres Sjögren-Syndrom liegt bei einer Gesamtpunktzahl von mindestens 4. Vor der Punktevergabe sind die Ausschlusskriterien zu prüfen: Eine frühere Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich, eine aktive Hepatitis-C-Infektion, AIDS, Sarkoidose, Amyloidose, Graft-versus-Host-Krankheit und IgG4-assoziierte Erkrankung schließen die Anwendung der Kriterien aus [1].

$$\text{Gesamtpunktzahl} = 3 \times \text{Biopsie} + 3 \times \text{Anti-SSA/Ro} + 1 \times \text{OSS} + 1 \times \text{Schirmer} + 1 \times \text{Speichelfluss}$$

wobei gilt:

• Biopsie: Lippenspeicheldrüsenbiopsie mit fokaler lymphozytärer Sialadenitis, Focus-Score $\geq 1$ Focus/4 mm²
• Anti-SSA/Ro: Anti-SSA/Ro-Antikörper positiv
• OSS: Ocular Staining Score $\geq 5$ (oder van-Bijsterveld-Score $\geq 4$) an mindestens einem Auge
• Schirmer: Schirmer-Test $\leq 5$ mm/5 min an mindestens einem Auge
• Speichelfluss: unstimulierter Gesamtspeichelfluss $\leq 0{,}1$ mL/min

Die Gewichtung spiegelt wider, dass Biopsie und Anti-SSA/Ro für sich genommen die stärkste Beweiskraft für die autoimmune und entzündliche Natur der Erkrankung tragen. Da diese beiden Kriterien jeweils 3 Punkte ergeben und die Schwelle bei 4 liegt, muss in der Praxis mindestens eines von beiden positiv sein, damit eine Klassifikation möglich ist. Die übrigen drei Tests können jeweils 1 Punkt beitragen, erreichen die Schwelle aber allein nicht [2].

Die Ableitungskohorte bestand aus Patientinnen und Patienten aus drei prospektiven internationalen Kohorten: SICCA (3.514 Teilnehmende aus Argentinien, China, Dänemark, Indien, Japan, dem Vereinigten Königreich und den USA), Paris-Sud (1.011 Teilnehmende aus Frankreich) und OMRF (837 Teilnehmende aus den USA). Daraus wurden 1.200 Personen ausgewählt (400 aus jeder Kohorte, mit gleich vielen Fällen und Nicht-Fällen), deren Erkrankungsstatus von klinischen Expertinnen und Experten anhand verblindeter klinischer Vignetten beurteilt wurde. Eine separate Validierungskohorte diente zur Prüfung des endgültigen Kriteriensystems [1].

Interpretation in der Praxis

Es ist wichtig zu beachten, dass der Score eine Klassifikation und keine Diagnose darstellt. Eine Person mit einer Punktzahl $\geq 4$ kann in Studien eingeschlossen werden, die klinische Diagnose muss jedoch stets auf einer Gesamtbeurteilung beruhen, in der auch extraglanduläre Manifestationen, die Krankheitsdynamik und Differenzialdiagnosen berücksichtigt werden [1, 2].

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der ursprünglichen Validierungskohorte wurden eine Sensitivität von 96 % (95-%-KI 92 bis 98 %) und eine Spezifität von 95 % (95-%-KI 92 bis 97 %) gegenüber der Diagnose durch Expertinnen und Experten erreicht [1].

Eine japanische Studie mit 499 Patientinnen und Patienten (302 mit klinischer Diagnose eines primären Sjögren-Syndroms, 197 ohne) zeigte dagegen eine deutlich niedrigere Spezifität von 72,1 %, verglichen mit 84,3 % für die AECG-Kriterien und 84,8 % für die ACR-Kriterien. Die Sensitivität war mit 95,4 % höher als bei allen drei früheren Kriteriensystemen. Elf Patientinnen und Patienten, bei denen klinisch kein primäres Sjögren-Syndrom angenommen wurde, erfüllten ausschließlich die ACR/EULAR-Kriterien; sie hatten einen positiven Focus-Score oder Anti-SSA/Ro in Kombination mit einer verminderten Speichelsekretion, was eine Gesamtpunktzahl von 4 ergab. Die Unterschiede sowohl in der Sensitivität als auch in der Spezifität gegenüber den übrigen Kriteriensystemen waren statistisch signifikant (p < 0,001) [3].

Eine niederländische Studie aus einem tertiären Zentrum (243 Patientinnen und Patienten mit vollständigen Daten, davon 124 mit Lippenspeicheldrüsenbiopsie) bestätigte demgegenüber eine hohe Leistungsfähigkeit: AUC 0,965, Sensitivität 95,9 % und Spezifität 92,2 % in der Subgruppe mit Lippenspeicheldrüsenbiopsie. In der Subgruppe mit Parotisbiopsie (198 Patientinnen und Patienten) betrugen die AUC 0,954, die Sensitivität 91,4 % und die Spezifität 95,1 % [4].

In derselben niederländischen Studie wurde untersucht, ob die Speicheldrüsensonografie (SGUS) zu einzelnen Kriterien hinzugefügt werden oder diese ersetzen könnte. Wurde die SGUS mit der Gewichtung von 1 Punkt ergänzt, veränderte sich die Leistung nur marginal (AUC 0,966, Sensitivität 97,3 %, Spezifität 90,2 % in der Subgruppe mit Lippenspeicheldrüsenbiopsie). Die SGUS konnte OSS, Schirmer-Test oder den unstimulierten Speichelfluss ohne nennenswerte Verschlechterung ersetzen. Biopsie oder Anti-SSA/Ro ließen sich dagegen nicht ersetzen, ohne dass die Sensitivität deutlich abfiel. Die Autoren schlugen eine gestufte Strategie vor, bei der zuerst Anti-SSA/Ro und SGUS beurteilt werden; sind beide positiv, sind die Kriterien erfüllt (3 + 1 = 4), ohne dass eine Biopsie erforderlich ist [4].

Einschränkungen

Die Kriterien gelten ausschließlich für das primäre Sjögren-Syndrom. Patientinnen und Patienten mit sekundärem Sjögren-Syndrom im Zusammenhang mit einer anderen definierten Bindegewebserkrankung werden nicht erfasst und stellen auch nicht die Zielpopulation der klinischen Studien dar, für die die Kriterien gedacht sind [1].

Die Kriterien setzen objektive Untersuchungen voraus, die in der Primärversorgung nicht immer leicht verfügbar sind: Die Lippenspeicheldrüsenbiopsie mit Bestimmung des Focus-Scores erfordert pathologische Expertise, und der OSS verlangt eine erfahrene Augenärztin bzw. einen erfahrenen Augenarzt mit Lissamingrün- und Fluoreszeinfärbung. In der japanischen Validierung wurde der van-Bijsterveld-Score als Ersatz für den OSS verwendet, und die Speichelflussmessung fehlte bei 116 von 499 Patientinnen und Patienten, was die praktischen Schwierigkeiten verdeutlicht [3].

Die in einzelnen Populationen beobachtete niedrigere Spezifität, insbesondere in der japanischen Kohorte, bedeutet, dass die Kriterien Patientinnen und Patienten als primäres Sjögren-Syndrom klassifizieren können, bei denen Expertinnen und Experten die Erkrankung nicht annehmen. Das ist besonders relevant, wenn die Punktzahl genau 4 erreicht, und zwar durch die Kombination einer positiven Biopsie oder von Anti-SSA/Ro mit lediglich vermindertem Speichelfluss [3].

Anti-SSB/La ist im Gegensatz zu den AECG-Kriterien nicht Bestandteil der Kriterien. Die isolierte Anti-La-Positivität wurde ausgeschlossen, weil Anti-Ro fast immer gleichzeitig oder allein vorkommt und die isolierte Anti-La-Positivität eine geringe Spezifität für das Sjögren-Syndrom aufweist. ANA und Rheumafaktor wurden aus demselben Grund gestrichen [2].

Da die Kriterien für die Klassifikation und nicht für die Diagnostik konzipiert sind, dürfen sie nicht als alleinige Grundlage dafür dienen, bei einer einzelnen Patientin oder einem einzelnen Patienten eine Diagnose zu stellen oder auszuschließen. Eine Person mit Sicca-Symptomen und einer Punktzahl unter 4 kann eine andere Ursache für ihre Beschwerden haben, die einer gesonderten Abklärung bedarf, und eine Person mit einer Punktzahl über 4 kann Differenzialdiagnosen aufweisen, die von den Ausschlusskriterien nicht abgedeckt werden [1, 2].

Quellen

1. Shiboski CH et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjögren's Syndrome: A Consensus and Data-Driven Methodology Involving Three International Patient Cohorts. Arthritis Rheumatol 2017. PMID: 27785888
2. Franceschini F et al. The 2016 classification criteria for primary Sjogren's syndrome: what's new? BMC Med 2017. PMID: 28359271
3. Tsuboi H et al. Comparison of performance of the 2016 ACR-EULAR classification criteria for primary Sjögren's syndrome with other sets of criteria in Japanese patients. Ann Rheum Dis 2017. PMID: 28330998
4. van Nimwegen JF et al. Incorporation of Salivary Gland Ultrasonography Into the American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Criteria for Primary Sjögren's Syndrome. Arthritis Care Res 2020. PMID: 31254454