Ansprechkriterien beim multiplen Myelom

Klinischer Hintergrund

Die Ansprechkriterien beim Multiplen Myelom erfüllen eine doppelte Funktion: Sie standardisieren die Berichterstattung in klinischen Studien und steuern klinische Entscheidungen über die Fortführung, Änderung oder Beendigung der Behandlung. Ohne einheitliche Definitionen von komplettem Ansprechen (CR), sehr gutem partiellem Ansprechen (VGPR) und partiellem Ansprechen (PR) ist es unmöglich, Behandlungsergebnisse zwischen Studien zu vergleichen, und es wird schwieriger zu beurteilen, ob ein Patient auf eine bestimmte Therapielinie tatsächlich anspricht.

Die ursprünglichen EBMT/IBMTR-Kriterien von 1998 waren grob und ließen zu viele Patienten in unklaren Zwischenkategorien. Die International Myeloma Working Group (IMWG) veröffentlichte 2006 einheitliche Ansprechkriterien, die die früheren Kriterien erweiterten und präzisierten, das stringente komplette Ansprechen (sCR) und das VGPR hinzufügten und die Analyse der freien Leichtketten für Patienten mit oligosekretorischer Erkrankung einbezogen [1]. Mit modernen Kombinationstherapien, die CR-Raten von 60 bis 80 Prozent erreichen, ist der Bedarf an feineren Ansprechmaßen gestiegen, und 2016 wurden die Kriterien um die minimale Resterkrankung (MRD) als tiefste Ansprechstufe erweitert [2].

Berechnung der Ansprechkriterien beim Multiplen Myelom

Der Rechner klassifiziert das Therapieansprechen in fünf Stufen auf der Grundlage serologischer, morphologischer und radiologischer Parameter. Das M-Protein im Serum und im 24-Stunden-Urin wird zu Beginn gemessen und mit den aktuellen Werten verglichen. Die Plasmazellen im Knochenmark werden in Prozent angegeben. Die Immunfixation in Serum und Urin wird als positiv oder negativ erfasst. Das Vorliegen von Weichteilplasmozytomen und Knochenläsionen wird klinisch und radiologisch beurteilt.

Komplettes Ansprechen (CR) erfordert eine negative Immunfixation sowohl im Serum als auch im Urin, weniger als 5 Prozent Plasmazellen im Knochenmark sowie die Rückbildung eventuell vorhandener Weichteilplasmozytome (oder deren Fehlen zu Beginn). Stringentes komplettes Ansprechen (sCR) erfüllt alle CR-Kriterien und zusätzlich einen normalen Quotienten der freien Leichtketten im Serum sowie das Fehlen klonaler Plasmazellen in der Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie.

Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) ist definiert als mindestens 90 Prozent Abnahme des M-Proteins im Serum und ein M-Protein im 24-Stunden-Urin unter 100 mg/24h. Die Immunfixation kann positiv bleiben.

Partielles Ansprechen (PR) erfordert mindestens 50 Prozent Abnahme des M-Proteins im Serum sowie mindestens 90 Prozent Abnahme des M-Proteins im 24-Stunden-Urin, alternativ ein M-Protein im 24-Stunden-Urin unter 200 mg/24h.

Krankheitsprogression (PD) ist definiert durch neue Knochenläsionen, neue oder wachsende Weichteilplasmozytome oder eine neue Hyperkalzämie, alternativ durch einen Anstieg des M-Proteins um mindestens 25 Prozent gegenüber dem niedrigsten Wert.

Die Herleitungskohorte ist die internationale Konsensusarbeit der IMWG, die 2006 von Durie et al. veröffentlicht wurde [1]. Die Kriterien beruhen auf der Zusammenstellung und Überarbeitung der früheren EBMT/IBMTR-Kriterien durch ein Expertengremium und nicht auf einer bestimmten Patientenkohorte mit berechneter Diskriminationsfähigkeit. Ziel war es, ein einheitliches, reproduzierbares System zur Klassifikation des Ansprechens zu schaffen, das in künftigen klinischen Studien angewendet werden konnte.

Nach IMWG erfordern alle Ansprechkategorien zwei aufeinanderfolgende Bestätigungsmessungen vor Beginn einer neuen Therapie.

Interpretation in der Praxis

Ein CR nach den IMWG-Kriterien ist kein Ziel an sich. Wie Lahuerta et al. in einer gepoolten Analyse von 609 Patienten aus drei spanischen PETHEMA/GEM-Studien zeigten, hatten Patienten, die ein CR erreichten, aber MRD-positiv waren, dasselbe Überleben wie Patienten mit Near-CR oder PR: Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 27, 27 bzw. 29 Monate und das mediane Gesamtüberleben 59, 64 bzw. 65 Monate [3]. Nur die MRD-Negativität war mit einem verlängerten Überleben assoziiert, mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 63 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben, das im Beobachtungszeitraum nicht erreicht wurde [3].

Weiterentwicklung der MRD-Kriterien

Die 2016 veröffentlichten IMWG-Kriterien definieren die MRD-Negativität zusätzlich als eigene Ansprechstufe, nachgewiesen mittels Next-Generation-Sequencing oder Durchflusszytometrie der nächsten Generation, jeweils mit einer Mindestsensitivität von 10⁻⁵. Als anhaltende MRD-Negativität gilt ein Befund, der im Abstand von mindestens einem Jahr bestätigt wurde. Zusätzlich beschreiben die Kriterien eine bildgebende MRD-Negativität, bei der neben der Knochenmarkuntersuchung auch die PET/CT keine pathologische Traceraufnahme mehr zeigt.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die IMWG-Ansprechkriterien sind konsensbasiert und nicht statistisch aus einer Kohorte hergeleitet, weshalb in der ursprünglichen Publikation traditionelle Maße wie C-Statistik oder Kalibrierung fehlen. Ihr klinischer Wert wurde stattdessen indirekt anhand von Studien zum Zusammenhang zwischen Ansprechtiefe und Outcome bewertet.

In die gepoolte PETHEMA/GEM-Analyse [3] wurden 609 neu diagnostizierte Patienten aus drei spanischen Studien eingeschlossen: GEM2000 (n=256) und GEM2005MENOS65 (n=226) für transplantationsfähige Patienten sowie GEM2010MAS65 (n=127) für ältere Patienten. Die mediane Nachbeobachtung betrug 71 Monate. Die MRD-Negativität war definiert als weniger als 20 klonale Plasmazellen in der Multiparameter-Durchflusszytometrie nach Analyse von mindestens 200.000 kernhaltigen Zellen, entsprechend einer Sensitivität von 10⁻⁴ bis 10⁻⁵.

Die Ergebnisse zeigten, dass die MRD-Negativität das CR als prognostischen Marker über das gesamte Krankheitsspektrum übertraf. In multivariablen Cox-Modellen, adjustiert für Alter, Transplantationsfähigkeit, ISS-Stadium, LDH und Zytogenetik, waren nur die FISH-Zytogenetik und der MRD-Status unabhängige prognostische Faktoren sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben. Der CR-Status hatte keinen unabhängigen prognostischen Wert [3]. Die Harrell-C-Statistik zeigte eine höhere Diskrimination für Modelle mit MRD im Vergleich zu Modellen auf Basis des CR, sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben [3].

Bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik (t(4;14), t(14;16) und/oder del(17p13)) war der Unterschied besonders ausgeprägt: MRD-negative Patienten hatten ein medianes progressionsfreies Überleben von 38 Monaten gegenüber 14 Monaten bei MRD-positiven und ein medianes Gesamtüberleben von 128 Monaten gegenüber 26 Monaten [3]. Von den MRD-positiven Patienten mit Hochrisikozytogenetik, die ein CR erreicht hatten, progredierten 9 von 10 und 7 von 10 verstarben im Verlauf der Nachbeobachtung [3].

Einschränkungen

Die Ansprechkriterien beruhen auf der Messung des M-Proteins und gelten daher nur für das sekretorische Myelom. Beim nichtsekretorischen Myelom, das eine Minderheit der Fälle ausmacht, müssen anstelle des M-Proteins die Analyse der freien Leichtketten im Serum oder PET/CT-basierte Kriterien verwendet werden. Der Rechner kann das Ansprechen bei diesen Patienten nicht klassifizieren.

Die Messung des M-Proteins ist vereinfacht und beruht auf einer elektrophoretischen Quantifizierung, die eine gewisse analytische Variabilität aufweist. Bei niedrigen M-Protein-Spiegeln kann die Grenze zwischen PR und VGPR oder zwischen VGPR und CR schwer sicher zu bestimmen sein. Die Immunfixation ist qualitativ und binär, im Grenzbereich kann die Beurteilung jedoch zwischen Laboren variieren.

Eine wichtige Einschränkung besteht darin, dass das CR nach den IMWG-Kriterien nicht zwischen Patienten mit und ohne MRD unterscheidet. Wie die Daten von Lahuerta et al. zeigen, ist ein CR ohne MRD-Negativität nicht mit einem verlängerten Überleben assoziiert [3]. Der Rechner klassifiziert ein Ansprechen daher auch dann als CR, wenn die MRD fortbesteht, was ein falsches Bild eines tiefen Ansprechens vermitteln kann. Zur Beurteilung der tatsächlichen Ansprechtiefe ist eine ergänzende MRD-Analyse mittels Durchflusszytometrie oder molekularer Methoden erforderlich, die nicht Teil des Rechners ist.

Der Plasmazellanteil im Knochenmark variiert je nach Methode: Die Immunhistochemie mit CD138 an der Stanzbiopsie liefert typischerweise höhere Werte als der Aspirationsausstrich, der wiederum höhere Werte liefert als die Durchflusszytometrie [2]. Der Rechner beruht auf einer einzelnen Prozentangabe, und die Bestimmungsmethode beeinflusst, in welche Ansprechklasse der Patient eingeordnet wird, insbesondere im Bereich der Schwelle von 5 Prozent für das CR.

Bei Patienten unter Therapie mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern wie Daratumumab kann der Antikörper in der Serumelektrophorese und der Immunfixation selbst als Bande nachweisbar sein (vor allem bei IgG-kappa-Myelomen) und so die Feststellung eines CR verhindern. Hierfür stehen spezielle Assays zur Verfügung, die diese Interferenz aufheben.

Schwedischer Kontext

Die schwedische Myelompraxis folgt den IMWG-Ansprechkriterien sowohl in klinischen Studien als auch in der Routineversorgung. An den schwedischen hämatologischen Zentren wird für die MRD-Analyse in der Regel die Durchflusszytometrie im Rahmen von Studienprotokollen eingesetzt, die MRD-Testung ist jedoch noch nicht für alle Patienten in der Routineversorgung standardisiert. Die Schwedische Myelomgruppe (Svenska myelomgruppen, Swedish Myeloma Registry) meldet Behandlungsergebnisse nach den IMWG-Kriterien an das nationale schwedische Myelomregister, was Qualitätssicherung und Vergleiche mit internationalen Kohorten ermöglicht.

Quellen

1. Durie BGM et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006. PMID: 16855634
2. Landgren O, Rajkumar SV. New Developments in Diagnosis, Prognosis, and Assessment of Response in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res 2016. PMID: 28151710
3. Lahuerta JJ et al. Depth of Response in Multiple Myeloma: A Pooled Analysis of Three PETHEMA/GEM Clinical Trials. J Clin Oncol 2017. PMID: 28498784