Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score mit CRP (ASDAS-CRP)

Klinischer Hintergrund

Die Beurteilung der Krankheitsaktivität bei axialer Spondyloarthritis lässt sich allein anhand von Anamnese und klinischer Untersuchung schwer vornehmen. Patientenberichtete Messgrößen wie der BASDAI erfassen das subjektive Erleben, lassen jedoch die objektive Entzündung außer Acht und sind unter Therapie wenig veränderungssensitiv. Der ASDAS-CRP wurde entwickelt, um patientenberichtete Symptome mit einem Akute-Phase-Marker zu kombinieren und so einen trennschärferen und therapiesensitiveren Index bereitzustellen. Das Instrument wird heute in den ASAS-EULAR-Leitlinien zur Überwachung der Krankheitsaktivität empfohlen und dient als Grundlage für Therapieentscheidungen, insbesondere bei der Einschätzung, wann eine Behandlung mit biologischen oder zielgerichteten synthetischen DMARD begonnen werden soll [4].

Berechnung des ASDAS-CRP

Der ASDAS-CRP wird wie folgt berechnet:

$$\text{ASDAS-CRP} = 0{,}12 \times \text{Rückenschmerz} + 0{,}06 \times \text{Dauer der Morgensteifigkeit} + 0{,}11 \times \text{Globale Patientenbeurteilung} + 0{,}07 \times \text{Periphere Schmerzen/Schwellung} + 0{,}58 \times \ln(\text{CRP}[\text{mg/L}] + 1)$$

Die vier patientenberichteten Variablen werden auf einer numerischen Skala von 0 bis 10 (NRS) eingeschätzt, wobei 0 das Fehlen von Symptomen und 10 den schlimmsten vorstellbaren Zustand bedeutet. Rückenschmerz, Dauer der Morgensteifigkeit und periphere Schmerzen/Schwellung werden aus spezifischen BASDAI-Fragen (Frage 2, 6 bzw. 3) entnommen. Die globale Patientenbeurteilung der Krankheitsaktivität wird separat eingeschätzt. Das CRP wird in mg/L angegeben. Da das CRP mit einer addierten Konstante logarithmiert wird, kann ein CRP-Wert von 0 mg/L eingesetzt werden, ohne dass die Formel zusammenbricht; berichtet das Labor jedoch einen Wert unterhalb seiner Nachweisgrenze, sollte der tatsächliche Wert der Nachweisgrenze verwendet werden, nicht null.

Der Index wurde in der ISSAS-Kohorte (International Study on Starting tumour necrosis factor blocking agents in Ankylosing Spondylitis) hergeleitet, die 708 Patienten mit ankylosierender Spondylitis umfasste, die eine TNF-Hemmer-Therapie beginnen sollten [1]. Die Kreuzvalidierung erfolgte in der OASIS-Kohorte (Outcome in Ankylosing Spondylitis International Study). Aus elf Kandidatenvariablen über sechs Domänen wurden mittels Regressionsanalyse fünf ausgewählt: Rückenschmerz, globale Patientenbeurteilung, Dauer der Morgensteifigkeit, CRP und BSG. Vier Kandidatenindizes wurden erstellt, von denen der ASDAS-CRP die Variante ist, die CRP anstelle der BSG verwendet. Alle vier Indizes korrelierten mit dem BASDAI (r = 0,67 bis 0,80) und schnitten bei der Diskriminierung zwischen hoher und niedriger Krankheitsaktivität besser ab als der BASDAI und einzelne Variablen, sowohl nach Einschätzung der Ärzte als auch der Patienten in der OASIS-Kohorte [1].

Interpretation in der Praxis

Der ASDAS-CRP ergibt einen kontinuierlichen Punktwert, wird klinisch jedoch in vier Krankheitsaktivitätsbänder eingeteilt. Die Grenzwerte wurden in einer eigenen Studie von Machado et al. etabliert und anschließend von der ASAS als Standard übernommen [2].

Ein Anstieg des ASDAS-CRP um mindestens 0,9 Punkte zwischen zwei Besuchen wird von der ASAS als klinisch bedeutsame Verschlechterung definiert [3]. Dieser Schwellenwert wurde in einem Konsensprozess auf Grundlage von 1169 Patienten mit axialer Spondyloarthritis gewählt, wobei ein Anstieg von 0,9 eine Sensitivität von 0,38 und eine Spezifität von 0,96 gegenüber der patientenberichteten Verschlechterung ergab. Höhere Schwellenwerte (1,1) ergaben eine etwas höhere Spezifität (0,98), aber eine geringere Sensitivität (0,33), weshalb die ASAS 0,9 als die beste Balance wählte [3].

Validierung und Leistung

Der ASDAS-CRP wurde seit seiner Herleitung in mehreren unabhängigen Kohorten validiert. In einer prospektiven Multicenterstudie mit 251 Patienten mit axialer Spondyloarthritis wurde ein ASDAS auf Basis eines quantitativen CRP-Schnelltests (ASDAS-Q) mit dem ASDAS-CRP auf Basis des Routinelabors verglichen [5]. Die Übereinstimmung bei der Kategorisierung der Krankheitsaktivität war nahezu perfekt: 96,4 % der Patienten wurden derselben Kategorie zugeordnet, mit einem gewichteten Cohen-Kappa von 0,966 (95 %-KI 0,943 bis 0,988) und einer Intraklassenkorrelation von 0,997 (95 %-KI 0,994 bis 0,999). Dies deutet darauf hin, dass der Index robust gegenüber Unterschieden in der CRP-Messmethode ist, sofern die Analyse quantitativ erfolgt.

Eine große europäische Registerstudie mit 3664 Patienten aus neun Ländern untersuchte, ob ASDAS-CRP und ASDAS-ESR mit denselben Grenzwerten austauschbar sind [6]. Der ASDAS-CRP war systematisch etwas höher als der ASDAS-ESR (Mittelwert 3,6 vs. 3,4 zu Studienbeginn, 1,9 vs. 1,8 bei der Nachkontrolle). Eine Diskordanz in der Krankheitsaktivitätskategorie zwischen den beiden Indizes trat bei 22,9 % zu Studienbeginn und bei 27,2 % bei der Nachkontrolle auf. Optimale ASDAS-ESR-Grenzwerte, die den Werten 1,3, 2,1 und 3,5 des ASDAS-CRP entsprechen, wurden mit 1,4, 1,9 und 3,3 berechnet, doch deren Anwendung verringerte die Diskordanz nicht ausreichend, um getrennte Schwellenwerte zu rechtfertigen. Die Schlussfolgerung lautete, dass die etablierten Grenzwerte für beide Indizes beibehalten werden [6].

In der Herleitungskohorte wurden in der Diskriminanzfunktionsanalyse etwa 72 % der Patienten korrekt klassifiziert, bei einer A-priori-Wahrscheinlichkeit von etwa 50 % [1]. Dies ist eine moderate, aber klinisch relevante diskriminierende Fähigkeit, und die Stärke des Index liegt eher in der Kombination subjektiver und objektiver Messgrößen als in einer hohen Einzeldiskriminierung.

Einschränkungen

Der ASDAS-CRP ist für die axiale Spondyloarthritis validiert, das heißt sowohl für die radiografische ankylosierende Spondylitis als auch für die nicht-radiografische axSpA. Er gilt nicht für die periphere Spondyloarthritis ohne axiale Beteiligung und wurde nicht für andere Formen von Rückenschmerzen entwickelt.

Das CRP ist bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten mit axialer Spondyloarthritis normal, insbesondere bei nicht-radiografischer Erkrankung. Ein normales CRP senkt den Punktwert über den Logarithmusterm; da der Koeffizient für CRP (0,58) jedoch die größte Einzelgewichtung darstellt, kann ein Patient mit hoher subjektiver Krankheitsaktivität, aber normalem CRP einen niedrigeren ASDAS-CRP erhalten, als es dem klinischen Bild entspricht. In solchen Fällen sollte der ASDAS-ESR als Ergänzung erwogen werden, oder MRT-Befunde sollten unabhängig vom Punktwert in die klinische Entscheidung einfließen.

Die patientenberichteten Variablen sind mit spezifischen BASDAI-Fragen identisch, was bedeutet, dass der ASDAS-CRP Einschränkungen mit dem BASDAI hinsichtlich der Sensitivität für nicht-schmerzhafte Dimensionen der Erkrankung wie Steifigkeit und Funktion teilt. Der Index misst die Krankheitsaktivität, nicht die Funktionseinschränkung oder den strukturellen Schaden.

Der ASDAS-CRP und der ASDAS-ESR sind nicht vollständig austauschbar, und bei etwa einem Viertel der Patienten ergeben sie unterschiedliche Krankheitsaktivitätskategorien [6]. Bei der klinischen Überwachung sollte über die Zeit konsequent derselbe Index verwendet werden, um Fehlinterpretationen von Veränderungen zu vermeiden.

Quellen

1. Lukas C, Landewé R, Sieper J, m.fl. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68(1):18-24. PMID: 18625618
2. Machado P, Landewé R, Lie E, m.fl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):47-53. PMID: 21068095
3. Molto A, Gossec L, Meghnathi B, m.fl. An Assessment in SpondyloArthritis International Society (ASAS)-endorsed definition of clinically important worsening in axial spondyloarthritis based on ASDAS. Ann Rheum Dis. 2018;77(1):124-127. PMID: 29038299
4. Ramiro S, Nikiphorou E, Sepriano A, m.fl. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):19-34. PMID: 36270658
5. Proft F, Schally J, Brandt HC, m.fl. Validation of the ASDAS with a quick quantitative CRP assay (ASDAS-Q) in patients with axial SpA: a prospective multicentre cross-sectional study. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2022;14:1759720X221085951. PMID: 35368376
6. Georgiadis S, Ørnbjerg LM, Michelsen B, m.fl. Cut-Offs for Disease Activity States in Axial Spondyloarthritis With ASDAS Based on C-Reactive Protein and ASDAS Based on Erythrocyte Sedimentation Rate: Are They Interchangeable? J Rheumatol. 2024;51(7):673-677. PMID: 38621792