Prädiktiver Asthma-Index (API)

Klinischer Hintergrund

Kleinkinder mit vorübergehendem Giemen von denjenigen zu unterscheiden, die im Schulalter ein persistierendes Asthma entwickeln werden, ist eines der schwierigsten klinischen Probleme der Pädiatrie. Bis zur Hälfte aller Kinder hat in den Vorschuljahren mindestens ein pfeifendes oder giemendes Atemgeräusch, doch nur eine Minderheit entwickelt Asthma. Eine Spirometrie ist vor etwa dem fünften Lebensjahr nicht möglich, und die Symptome überschneiden sich mit viralen Atemwegsinfekten, die in derselben Altersgruppe häufig sind. Der Asthma Predictive Index (API) wurde gerade dafür entwickelt, in dieser Grauzone eine strukturierte, klinisch gestützte Risikoeinschätzung zu ermöglichen, in der die Entscheidung über Verlaufskontrolle, prophylaktische Behandlung oder Abwarten sonst zur reinen Vermutung wird.

Berechnung des Asthma Predictive Index

Der API wird als binäres Ergebnis (positiv oder negativ) anhand von zwei Major- und drei Minorkriterien berechnet:

$$\text{API positiv} \geq 1 \text{ Majorkriterium} \lor \geq 2 \text{ Minorkriterien}$$

Majorkriterien (jeweils 1 Punkt):

• Ein Elternteil mit ärztlich diagnostiziertem Asthma
• Ärztlich diagnostizierte atopische Dermatitis (Ekzem)

Minorkriterien (jeweils 1 Punkt):

• Ärztlich diagnostizierte allergische Rhinitis
• Giemen-Episoden unabhängig von Erkältungen
• Periphere Bluteosinophilie $\geq 4,$

Der Index setzt voraus, dass das Kind bereits ein rezidivierendes Giemen hat, definiert als mindestens vier Episoden im zurückliegenden Jahr, davon mindestens eine ärztlich bestätigt. Dies entspricht dem „stringenten" Index der Originalstudie, in der häufiges Giemen in den ersten drei Lebensjahren Voraussetzung dafür war, dass der Index überhaupt berechnet wurde.

Der API wurde aus der Tucson Children's Respiratory Study (TCRS) abgeleitet, einer nicht selektierten Geburtskohorte in Arizona mit 1 246 zwischen 1980 und 1984 rekrutierten Kindern [1]. Endpunkt war aktives Asthma im Alter von 6 bis 13 Jahren, definiert als in jährlichen Fragebögen berichtetes, ärztlich diagnostiziertes Asthma. In der Ableitungskohorte hatten 76 % der Kinder mit positivem stringentem Index bei mindestens einer Verlaufskontrolle im Schulalter ein aktives Asthma, während über 95 % der Kinder mit negativem stringentem Index zwischen 6 und 13 Jahren nie ein aktives Asthma entwickelten [1].

Interpretation in der Praxis

Der API ist als Screeninginstrument mit Schwerpunkt auf dem negativen prädiktiven Wert konzipiert. Ein negativer Index bedeutet, dass ein persistierendes Asthma im Schulalter unwahrscheinlich ist, und kann genutzt werden, um Familien zu beruhigen und eine abwartende Haltung ohne prophylaktische Behandlung zu begründen. Ein positiver Index markiert ein deutlich erhöhtes Risiko und sollte zu einer regelmäßigen Verlaufskontrolle mit erhöhter Wachsamkeit führen.

Wichtig ist zu beachten, dass der API kein Asthma diagnostiziert. Er gibt die Wahrscheinlichkeit eines künftigen Asthmas bei einem Kind an, das bereits ein rezidivierendes Giemen hat, und darf nicht als diagnostischer Test an sich verwendet werden.

Validierung und Leistung

In der Ableitungskohorte war ein positiver stringenter Index mit einer 4,3- bis 9,8-fach erhöhten Odds für aktives Asthma im Alter von 6 bis 13 Jahren im Vergleich zum negativen Index assoziiert [1]. Der negative prädiktive Wert war hoch: über 95 % der Kinder mit negativem stringentem Index entwickelten im Schulalter kein Asthma. Die Sensitivität war jedoch niedrig, berichtet mit 15 bis 28 %, bei einer Spezifität von 96 bis 97 % [2].

In einer externen Validierung innerhalb der Cincinnati Childhood Allergy and Air Pollution Study (CCAAPS), einer Hochrisiko-Geburtskohorte mit 589 Kindern, bei denen mindestens ein Elternteil atopisch war, wurde eine angepasste Variante des API (ucAPI) verwendet, um ein objektiv bestätigtes Asthma im Alter von 7 Jahren vorherzusagen [2]. Hier war die Sensitivität höher (44 %) und die Spezifität 94 %, mit einem positiven prädiktiven Wert von 60 % und einem negativen prädiktiven Wert von 89 %. Die adjustierte Odds Ratio für Asthma im Alter von 7 Jahren betrug 13,3 (95 % KI 7,0 bis 25,2) für einen positiven ucAPI [2]. Die Kohorte unterscheidet sich von der TCRS dadurch, dass sie auf atopische Vererbung selektiert ist, was die höhere Sensitivität teilweise erklärt.

Eine retrospektive Validierung an der Mayo Clinic (Olmsted County) umfasste 105 Kinder, von denen 85,7 % weiß waren [3]. Der API war bei 14,3 % erfüllt, verglichen mit 31,4 %, die etablierte Asthmakriterien (PAC) erfüllten. Die Übereinstimmung betrug 89,5 % mit einem Kappa von 0,66. Die Studie war klein und beruhte auf einer Gelegenheitsstichprobe, stützt aber, dass der API auch in retrospektiver Anwendung eine vertretbare Übereinstimmung mit klinischen Asthmakriterien aufweist.

Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2019 identifizierte nur drei extern validierte Asthma-Prädiktionsinstrumente: den API, PIAMA und das Leicester-Instrument [4]. Die Übersichtsarbeit stellte fest, dass die Leistung zwischen den Kohorten erheblich variierte, insbesondere hinsichtlich Sensitivität und positivem prädiktivem Wert, und dass sich die Endpunktdefinitionen zwischen den Studien unterschieden. Insgesamt wurde den validierten Instrumenten eine begrenzte prädiktive Genauigkeit bescheinigt [4].

Eine modifizierte Version, der mAPI, wurde für die PEAK-Studie entwickelt und ersetzt die ärztlich diagnostizierte allergische Rhinitis durch eine quantifizierbare allergische Sensibilisierung (IgE oder Pricktest gegen Aeroallergene und Nahrungsmittel) und setzt mindestens vier Giemen-Episoden pro Jahr voraus [5]. In einer Auswertung innerhalb der COAST-Kohorte (289 Neugeborene mit atopischer Vererbung) hatte der mAPI eine positive Likelihood-Ratio von bis zu 55 für Asthma im Alter von 8 Jahren, verglichen mit 7,4 für den ursprünglichen API im Alter von 6 Jahren [5]. Die negative Likelihood-Ratio blieb jedoch hoch (0,82 bis 0,90), was bedeutet, dass ein negatives Ergebnis die Asthmawahrscheinlichkeit klinisch nicht sinnvoll senkt [5].

Einschränkungen

Der API gilt für Kinder unter 3 Jahren mit rezidivierendem Giemen. Er wurde nicht für ältere Vorschulkinder, für Kinder mit einzelnen Giemen-Episoden oder für Kinder ohne Anamnese eines rezidivierenden Giemens validiert. Der Index wurde aus einer nordamerikanischen Geburtskohorte der frühen 1980er-Jahre abgeleitet, und die Übertragbarkeit auf andere Populationen und Gesundheitssysteme ist nicht vollständig untersucht [4].

Die häufigsten Fehlanwendungen sind:

• Den API als diagnostischen Test für Asthma zu verwenden. Der Index sagt das künftige Asthmarisiko voraus, er stellt nicht die Diagnose.
• Den Index auf Kinder anzuwenden, die das Kriterium des rezidivierenden Giemens nicht erfüllen. Ohne mindestens vier Episoden im zurückliegenden Jahr ist der Index nicht validiert.
• Ein negatives Ergebnis als Garantie überzuinterpretieren. Auch wenn der negative prädiktive Wert hoch ist, beträgt er nicht 100 %, und das Risiko kann sich mit der Zeit verändern, insbesondere wenn neue atopische Manifestationen hinzukommen.
• Den API mit dem mAPI zu verwechseln. Die modifizierte Version erfordert eine allergologische Testung und hat eine andere Zusammensetzung. Der Rechner hier verwendet den ursprünglichen API mit ärztlich diagnostizierten Zuständen, nicht die IgE-basierte Sensibilisierung.

Ein methodisches Problem, das in systematischen Übersichtsarbeiten hervorgehoben wurde, ist, dass der Asthma-Endpunkt in den meisten Validierungsstudien auf Basis von Elternbericht oder ärztlicher Diagnose definiert wird, nicht anhand objektiver Messungen wie Spirometrie oder Metacholintest [4]. Dies gilt auch für die Ableitungsstudie. In der einzigen Studie, die ein objektiv bestätigtes Asthma verwendete (CCAAPS), war die Zusammensetzung des Index modifiziert [2], weshalb direkte Leistungsvergleiche zwischen dem Original-API und objektiv verifizierten Endpunkten fehlen.

Quellen

1. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med. 2000. PMID: 11029352
2. Amin P, Levin L, Epstein T m.fl. Optimum predictors of childhood asthma: persistent wheeze or the Asthma Predictive Index? J Allergy Clin Immunol Pract. 2014. PMID: 25439361
3. Wi CI, Park MA, Juhn YJ. Development and initial testing of Asthma Predictive Index for a retrospective study: an exploratory study. J Asthma. 2015. PMID: 25158051
4. Colicino S, Munblit D, Minelli C m.fl. Validation of childhood asthma predictive tools: A systematic review. Clin Exp Allergy. 2019. PMID: 30657220
5. Chang TS, Lemanske RF Jr, Guilbert TW m.fl. Evaluation of the modified asthma predictive index in high-risk preschool children. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013. PMID: 24187656