Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-Stadieneinteilung (BCLC)

Klinischer Hintergrund

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) unterscheidet sich von den meisten anderen Tumoren dadurch, dass die Prognose durch drei zusammenwirkende Faktoren bestimmt wird: Tumorlast, Leberfunktion und Allgemeinzustand des Patienten. Ein Stadium, das allein die Anatomie des Tumors beschreibt, ist daher unzureichend. Die Stadieneinteilung nach dem Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC) wurde entwickelt, um alle drei Dimensionen in ein und derselben Klassifikation zu integrieren und jedes Stadium mit einer Behandlungsstrategie zu verknüpfen. Seit seiner Einführung 1999 wurde das System mehrfach aktualisiert, zuletzt 2022 [1].

Die klinische Entscheidung, die BCLC unterstützen soll, ist die Wahl der Erstlinientherapie: Resektion, Ablation, Lebertransplantation, transarterielle Chemoembolisation (TACE), systemische Therapie oder symptomlindernde Versorgung. Ohne eine strukturierte Stadieneinteilung wird diese Entscheidung leicht willkürlich, insbesondere im intermediären Stadium, in dem die Tumorlast stark variiert und mehrere Behandlungsoptionen bestehen.

Berechnung des Barcelona-Clinic Liver Cancer

BCLC beruht auf einer sequenziellen Entscheidungsregel, die den Patienten anhand von vier Variablen den Stadien 0, A, B, C oder D zuordnet: Child-Pugh-Klasse, ECOG-Funktionsstatus, makrovaskuläre Invasion oder extrahepatische Ausbreitung sowie Tumorlast.

$$\text{Stadium} = \begin{cases} D & \text{bei Child-Pugh-Klasse C oder ECOG-Funktionsstatus } \geq 3 \ C & \text{bei makrovaskulärer Invasion/extrahepatischer Ausbreitung oder ECOG-Funktionsstatus } 1\text{–}2 \ 0 & \text{bei ECOG } 0\text{, keine Invasion, solitärer Knoten } \leq 2 \text{ cm} \ A & \text{bei ECOG } 0\text{, keine Invasion, solitärer Knoten } > 2 \text{ cm oder } 2\text{–}3 \text{ Knoten } \leq 3 \text{ cm} \ B & \text{bei ECOG } 0\text{, keine Invasion, multinodulär über die Up-to-three-Kriterien hinaus, auf die Leber begrenzt} \end{cases}$$

Die Regel wird schrittweise angewandt. Zunächst wird das terminale Stadium geprüft: Bei Child-Pugh-Klasse C oder ECOG-Funktionsstatus 3 oder 4 wird der Patient unabhängig von der Tumorlast als Stadium D klassifiziert. Danach wird das Stadium C bei makrovaskulärer Invasion, extrahepatischer Ausbreitung oder ECOG-Funktionsstatus 1 bis 2 geprüft. Erfüllt keines dieser Kriterien, wird der Patient anhand der Tumorlast den Stadien 0, A oder B zugeordnet, vorausgesetzt der ECOG-Funktionsstatus beträgt 0 und es liegt keine Gefäßinvasion vor.

Die Ableitungskohorte besteht nicht aus einer spezifischen Patientenpopulation im statistischen Sinne. BCLC ist ein expertenbasiertes System, das durch Synthese der verfügbaren Evidenz aus randomisierten Studien und Beobachtungsdaten entstanden ist, nicht durch statistische Modellierung einer definierten Kohorte. Dies unterscheidet es von datengestützten prognostischen Score-Systemen wie CLIP und MESH, die auf der statistischen Analyse einer realen Patientenpopulation beruhen [2]. Die jüngste Aktualisierung von 2022 wurde von einer interdisziplinären Expertengruppe mit Vertretern sowohl europäischer als auch nordamerikanischer Zentren durchgeführt [1].

Interpretation in der Praxis

Jedes Stadium führt zu einer spezifischen Behandlungsstrategie. Die Aktualisierung von 2022 betont jedoch, dass die Empfehlung einen Ausgangspunkt darstellt, der durch die sogenannte Behandlungsstadienmigration (TSM) modifiziert werden kann, bei der das individuelle Profil des Patienten die Wahl einer Behandlung rechtfertigen kann, die sonst zu einem anderen Stadium gehört [1].

Ein Patient mit ECOG-Funktionsstatus 1 bis 2 und erhaltener Leberfunktion wird somit unabhängig davon, wie gering die Tumorlast ist, als Stadium C klassifiziert. Dies ist eine der umstrittensten Eigenschaften von BCLC und wurde in der asiatischen Literatur infrage gestellt, wo das Hong Kong Liver Cancer (HKLC) System aggressivere Behandlungsoptionen für diese Gruppe vorschlägt [2].

Validierung und Leistungsfähigkeit

BCLC wurde in mehreren Kohorten extern validiert. In einer italienischen Multicenterstudie mit 6882 HCC-Patienten (ITA.LI.CA-Datenbank) wurde BCLC mit datengestützten Stadieneinteilungssystemen verglichen und wies eine geringere prognostische Leistungsfähigkeit auf als Score-Systeme wie MESH und ITA.LI.CA [2]. Dies ist eine erwartete Schwäche eines expertenbasierten Systems, das nicht auf eine reale Population gewichtet ist: Die Diskriminierungsfähigkeit innerhalb jedes Stadiums wird schlechter, da das System die individuelle Variation nicht erfasst.

Ein besonderes Problem ist die hohe Heterogenität innerhalb der Stadien B und C. Das Stadium B reicht von Patienten mit knapp erweiterten Transplantationskriterien bis zu Patienten mit ausgeprägter multinodulärer Tumorlast, bei denen TACE oder systemische Therapie die einzige realistische Option darstellt [1, 2]. Die Aktualisierung von 2022 unterteilt das Stadium B daher auf Basis von Tumorlast und Leberfunktion in drei Untergruppen [1]. Das Stadium C umfasst sowohl Patienten mit makrovaskulärer Invasion als auch solche mit ECOG-Funktionsstatus 1 bis 2, zwei Gruppen mit unterschiedlicher Prognose und unterschiedlichem Behandlungsbedarf.

BCLC ist trotz seiner Einschränkungen das Stadieneinteilungssystem, das von der AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), der EASL (European Association for the Study of the Liver), der AGA (American Gastroenterological Association) und der EORTC unterstützt wird, und ist das am häufigsten empfohlene System für die Behandlungswahl in der europäischen und nordamerikanischen Praxis [2].

Einschränkungen

BCLC weist mehrere bekannte Schwächen auf, die seine Anwendbarkeit beeinflussen [2]:

Fehlende Größengrenze innerhalb des Stadiums A: Ein solitärer Knoten von 2,1 cm und einer von 15 cm werden beide als Stadium A klassifiziert, obwohl sich Prognose und Behandlungsoptionen deutlich unterscheiden. Die Aktualisierung von 2022 führte eine Grenze bei 2 cm für das Stadium 0 ein, was dies teilweise handhabt, aber das Stadium A bleibt breit.

Begrenzte Stratifizierung der Leberfunktion: Das System unterscheidet im Grunde nur zwischen Child-Pugh-Klasse A/B und C, was eine grobe Einteilung ist. Die Aktualisierung von 2022 empfiehlt den ALBI-Score und AFP zur feineren Risikostratifizierung, diese sind jedoch nicht Teil der eigentlichen Entscheidungsregel [1].

Fehlende prognostische Biomarker: AFP ist nicht Teil der formalen Stadieneinteilung, obwohl ein hoher AFP-Wert mit schlechterer Prognose und höherem Rezidivrisiko assoziiert ist, insbesondere bei Lebertransplantation [1, 2].

Zu hohe Gewichtung des ECOG-Funktionsstatus 1: Der ECOG-Funktionsstatus 1 verschiebt den Patienten in das Stadium C, was bedeuten kann, dass ein Patient mit kleinem Tumor und leichter Funktionseinschränkung einer systemischen Therapie statt einer kurativen Therapie zugewiesen wird.

Keine Unterscheidung zwischen intra- und extrahepatischer Gefäßinvasion: BCLC fasst beide unter dem Stadium C zusammen, obwohl sich die Prognose unterscheiden kann [2].

BCLC sollte nicht mechanisch angewandt, sondern durch eine multidisziplinäre Tumorkonferenz ergänzt werden, in der Pfortaderdruck, Ernährungszustand, Komorbidität und Transplantationseignung berücksichtigt werden [1]. Das Konzept der Behandlungsstadienmigration ist ein expliziter Bestandteil der Aktualisierung von 2022 und lässt Raum, vom Algorithmus abzuweichen, wenn eine individuelle Beurteilung dies rechtfertigt.

Quellen

1. Reig M, Forner A, Rimola J, m.fl. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol 2022;76(3):681–93. PMID: 34801630
2. Vitale A, Farinati F, Finotti M, m.fl. Overview of Prognostic Systems for Hepatocellular Carcinoma and ITA.LI.CA External Validation of MESH and CNLC Classifications. Cancers 2021;13(7):1673. PMID: 33918125