Stundenspezifisches Risiko der neonatalen Hyperbilirubinämie (Bhutani-Nomogramm)

Klinischer Hintergrund

Eine frühe Entlassung nach der Geburt erschwert die Einschätzung, welche Neugeborenen eine signifikante Hyperbilirubinämie entwickeln werden. Ein einzelner Bilirubinwert ohne zeitlichen Bezug ist schwer zu interpretieren, da das Bilirubin in der ersten Lebenswoche unterschiedlich schnell ansteigt und ein Wert, der mit 24 Lebensstunden normal ist, mit 72 Stunden hoch sein kann. Das Bhutani-Nomogramm liefert einen zeitspezifischen Referenzrahmen: Indem ein Messwert auf Perzentilenkurven eingetragen wird, die auf dem postnatalen Alter in Stunden beruhen, lässt sich das Risiko für eine nachfolgende signifikante Hyperbilirubinämie stratifizieren und die Nachsorge entsprechend planen. Das Instrument dient der Entscheidung, wie engmaschig und wie rasch das Kind nach der Entlassung nachbeobachtet werden soll, nicht der Entscheidung, ob eine Phototherapie eingeleitet wird.

Berechnung des Bhutani-Nomogramms

Das Nomogramm besitzt keine geschlossene mathematische Formel. Es ist eine grafische Risikokarte, in der das Gesamtbilirubin im Serum (oder transkutan) in mg/dL gegen das postnatale Alter in Stunden auf zeitspezifischen Perzentilenkurven aufgetragen wird. Die Risikozone wird durch die höchste Perzentilenkurve bestimmt, die der Wert zum jeweiligen Zeitpunkt erreicht oder überschreitet:

$$\text{Risikozone} = \begin{cases} \text{Niedrig} & \text{falls } \text{TSB} < P_{40}(\text{Alter}) \ \text{Niedrig-intermediär} & \text{falls } P_{40}(\text{Alter}) \leq \text{TSB} < P_{75}(\text{Alter}) \ \text{Hoch-intermediär} & \text{falls } P_{75}(\text{Alter}) \leq \text{TSB} < P_{95}(\text{Alter}) \ \text{Hoch} & \text{falls } \text{TSB} \geq P_{95}(\text{Alter}) \end{cases}$$

Dabei bezeichnet $P_n(\text{Alter})$ die $n$-te Perzentile des Gesamtbilirubins im Serum für das jeweilige postnatale Alter in Stunden, abgeleitet aus den Referenzkurven des Nomogramms. Das Nomogramm gilt für ein postnatales Alter von 12 bis 144 Stunden und Bilirubinwerte von 0 bis 30 mg/dL.

Die Ableitungskohorte bestand aus 2.840 gesunden Neugeborenen mit einem Gestationsalter von ≥35 Wochen (Median 39 Wochen, medianes Geburtsgewicht 3.230 g) auf der Well Baby Nursery des Pennsylvania Hospital [1]. Kinder mit positivem direktem Coombs-Test (DAT) oder mit Phototherapiebedarf vor 60 Lebensstunden wurden ausgeschlossen. Die Kohorte war ethnisch divers, und etwa 60 % wurden gestillt. Die modellierte Zielgröße war die signifikante Hyperbilirubinämie, definiert als TSB auf oder oberhalb der 95. Perzentile für das Alter in Stunden. Bei Entlassung lagen 6,1 % der Kohorte in der Hochrisikozone (≥95. Perzentile), 32,1 % in der intermediären Zone und 61,8 % in der Niedrigrisikozone [1].

Interpretation in der Praxis

Das Nomogramm liefert vier Risikozonen, die die Intensität der Nachsorge nach der Entlassung steuern sollen. Entscheidend ist, die Risikozone von der Behandlungsindikation zu unterscheiden: Ein Wert in der Hochrisikozone bedeutet nicht an sich, dass eine Phototherapie eingeleitet werden soll, sondern gibt die Wahrscheinlichkeit an, dass das Bilirubin auf Werte ansteigt, die eine Intervention erfordern. Behandlungsentscheidungen werden anhand separater zeitspezifischer Schwellen für die Phototherapie getroffen, beispielsweise der Schwellen der American Academy of Pediatrics (AAP).

Ein Kind, das mit 24 Lebensstunden ein niedriges Risiko zeigt, kann mit 72 Stunden dennoch in der Hochrisikozone liegen, wenn das Bilirubin schneller ansteigt als erwartet. Das Nomogramm ist daher ein Screeninginstrument zu einem einzelnen Zeitpunkt und sollte mit der Beurteilung klinischer Risikofaktoren und bei Bedarf mit wiederholten Messungen kombiniert werden.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die größte externe Evaluation des Bhutani-Nomogramms als Teil eines universellen Screeningprogramms wurde innerhalb von Kaiser Permanente Northern California durchgeführt [2]. In einer retrospektiven Kohorte mit 358.086 zwischen 1995 und 2007 geborenen Kindern (Gestationsalter ≥35 Wochen, Geburtsgewicht ≥2.000 g) an 11 Krankenhäusern sank die Inzidenz eines TSB oberhalb der AAP-Schwelle für die Austauschtransfusion nach Einführung eines universellen Bilirubinscreenings mit nomogrammbasierter Risikostratifizierung um 62 % (0,45 % auf 0,17 %, P < 0,001). Die Inzidenz eines TSB von 25 bis 30 mg/dL sank um 74 % (0,12 % auf 0,031 %). Die adjustierte Odds Ratio für die Entwicklung eines TSB oberhalb der Schwelle für die Austauschtransfusion betrug 0,28 (95%-KI 0,20 bis 0,40) beim serumbasierten Screening und 0,28 (95%-KI 0,19 bis 0,42) beim transkutanen Screening, was zeigt, dass beide Methoden gleichwertig abschnitten [2]. Die Phototherapierate stieg jedoch von 4,2 % auf 9,1 %, was widerspiegelt, dass mehr Kinder erkannt und rechtzeitig behandelt wurden.

Ein systematischer Review mit Metaanalyse von 14 Studien ergab, dass TSB-Nomogramme und transkutane Nomogramme eine gleichwertige Vorhersagekraft für eine signifikante Hyperbilirubinämie hatten [3]. Die transkutane Bilirubinmessung kann daher beim Eintragen ins Nomogramm verwendet werden, mit dem Vorbehalt, dass hohe Werte durch eine Serumanalyse bestätigt werden sollten.

Mehrere externe Validierungen in asiatischen Populationen haben gezeigt, dass das Bhutani-Nomogramm eine gute Diskrimination beibehält, jedoch mit etwas geringerer Leistung als populationsspezifische Nomogramme, was wahrscheinlich Unterschiede in der Bilirubinkinetik und der Prävalenz hämolytischer Erkrankungen zwischen Populationen widerspiegelt [4].

Falsch negative Ergebnisse wurden in Studien an Kindern dokumentiert, die trotz niedriger Risikozuordnung bei Entlassung wegen Hyperbilirubinämie wieder aufgenommen wurden [5,6]. In einer retrospektiven Studie an gut 6.000 Neugeborenen wurden 28 Kinder wegen eines TSB >17 mg/dL wieder aufgenommen, und fast die Hälfte von ihnen hatte bei Entlassung einen Wert in der niedrigen oder niedrig-intermediären Risikozone gehabt [5]. Eine israelische Studie an über 25.000 Neugeborenen fand, dass ein Drittel der Wiederaufnahmen ein falsch negatives Screeningergebnis hatte, die Mehrheit davon in der niedrig-intermediären Zone [6]. Klinische Risikofaktoren waren bei diesen Kindern häufig.

Einschränkungen

Das Nomogramm gilt nur für Kinder mit einem Gestationsalter von ≥35 Wochen und wurde aus einer Kohorte gesunder, DAT-negativer Neugeborener mit überwiegend normalem Geburtsgewicht abgeleitet. Es darf nicht bei Frühgeborenen unter 35 Wochen, bei Kindern mit bekannter Hämolyse oder bei Kindern, die bereits eine Phototherapie erhalten, angewendet werden.

Das Nomogramm berücksichtigt keine klinischen Risikofaktoren wie Blutgruppeninkompatibilität, G6PD-Mangel, nicht optimales Stillen, Kephalhämatom, signifikantes Hämangiom oder Sepsis. Diese können das Bilirubin unabhängig vom Ausgangswert nach oben treiben und sollten in die Gesamtbeurteilung einbezogen werden.

Falsch negative Ergebnisse, insbesondere in der intermediären Zone, sind eine bekannte Schwäche. Ein Wert in der Niedrigrisikozone schließt eine signifikante Hyperbilirubinämie im späteren Verlauf der ersten Woche nicht aus, und eine universelle Nachsorge nach der Entlassung wird unabhängig von der Risikozone empfohlen [5,6].

Schließlich ist ein Wert in der Hochrisikozone keine Behandlungsindikation. Behandlungsentscheidungen werden anhand zeitspezifischer Phototherapieschwellen getroffen, und die Aufgabe des Nomogramms besteht darin, die Intensität der Nachsorge und den Zeitpunkt der nächsten Bilirubinkontrolle zu steuern.

Quellen

1. Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 1999;103(1):6-14. PMID: 9917432
2. Kuzniewicz MW, Escobar GJ, Newman TB. Impact of universal bilirubin screening on severe hyperbilirubinemia and phototherapy use. Pediatrics 2009;124(4):1031-9. PMID: 19786442
3. Yu ZB, Han SP, Chen C. Bilirubin nomograms for identification of neonatal hyperbilirubinemia in healthy term and late-preterm infants: a systematic review and meta-analysis. World J Pediatr 2014;10(3):211-8. PMID: 25124971
4. Tantiprabha W, Tiyaprasertkul W. Transcutaneous bilirubin nomogram for the first 144 hours in Thai neonates. J Matern Fetal Neonatal Med 2020;33(10):1688-94. PMID: 30235964
5. Slaughter J, Annibale D, Suresh G. False-negative results of pre-discharge neonatal bilirubin screening to predict severe hyperbilirubinemia: a need for caution. Eur J Pediatr 2009;168(12):1461-6. PMID: 19255782
6. Bromiker R, Bin-Nun A, Schimmel MS, Hammerman C, Kaplan M. Neonatal hyperbilirubinemia in the low-intermediate-risk category on the bilirubin nomogram. Pediatrics 2012;130(3):e470-5. PMID: 22926183