Biologisch effektive Strahlendosis (BED)

Klinischer Hintergrund

Wenn sich zwei Bestrahlungsschemata in der Zahl der Fraktionen und in der Dosis pro Fraktion unterscheiden, lassen sie sich nicht unmittelbar anhand der physikalischen Gesamtdosis vergleichen. Um sie auf eine gemeinsame Skala zu bringen, ist eine biologisch äquivalente Dosis erforderlich. Genau das leisten die BED (biologisch effektive Dosis) und die EQD2 (äquivalente Dosis in 2-Gy-Fraktionen). Das Instrument wird bei der Planung neuer Fraktionierungsschemata, in Dosiseskalationsstudien, beim Vergleich von Behandlungsalternativen und zur Kompensation ausgefallener Fraktionen eingesetzt. Die Entscheidung, der das Instrument dient, lautet also nicht, ob eine Patientin oder ein Patient bestrahlt werden soll, sondern wie sich ein gegebenes Schema in der biologischen Wirkung zu einem anderen verhält.

Berechnung der biologisch effektiven Dosis (BED)

Die BED beruht auf dem linear-quadratischen (LQ) Modell des Zellüberlebens, in dem die überlebende Fraktion als $SF = e^{-\alpha D - \beta D^2}$ beschrieben wird. Aus diesem Modell wird die BED als diejenige Gesamtdosis abgeleitet, die bei unendlich vielen infinitesimal kleinen Fraktionen dieselbe biologische Wirkung hätte wie das betrachtete Schema:

$$\text{BED} = n \times d \times \left(1 + \frac{d}{\alpha/\beta}\right)$$

wobei $n$ die Zahl der Fraktionen, $d$ die Dosis pro Fraktion (Gy) und $\alpha/\beta$ das Alpha/Beta-Verhältnis (Gy) ist. Die EQD2 rechnet die BED weiter in die äquivalente Dosis um, die bei Gabe in 2-Gy-Fraktionen erforderlich wäre:

$$\text{EQD}_2 = \frac{\text{BED}}{1 + \frac{2}{\alpha/\beta}}$$

Das Alpha/Beta-Verhältnis ist ein Maß für die Fraktionierungsempfindlichkeit: Ein hoher Wert bedeutet geringe, ein niedriger Wert hohe Empfindlichkeit gegenüber dem Fraktionierungseffekt. Für die meisten Tumoren und früh reagierendes Gewebe verwendet man $\alpha/\beta \approx 10$ Gy, für spät reagierendes Gewebe $\alpha/\beta \approx 3$ Gy [1].

Der Begriff BED wurde 1989 von Fowler in einer Übersichtsarbeit im British Journal of Radiology eingeführt, in der er die Anwendung des linear-quadratischen Modells für die fraktionierte Strahlentherapie zusammenfasste und den Begriff "biologically effective dose" als quantitatives Maß der biologischen Wirkung bei unterschiedlichen Fraktionierungsschemata vorschlug [1]. In einer Folgeübersicht 21 Jahre später stellte Fowler fest, dass die BED breite klinische Akzeptanz gefunden hat und in mehreren Modalitäten verwendet wird, darunter Brachytherapie, Partikelstrahlung und Radionuklidtherapie, dass der Begriff aber bisweilen mit "biologically equivalent dose" verwechselt wird, einer anderen und komplexeren Größe [2].

Interpretation in der Praxis

BED und EQD2 sind keine Punkteskalen mit Risikobändern. Es handelt sich um kontinuierliche Dosismaße, deren Interpretation davon abhängt, welcher Endpunkt modelliert wird und welches Alpha/Beta-Verhältnis gewählt wurde. Einige Grundsätze gelten dennoch:

Ein konkretes Beispiel: Ein Schema mit 60 Gy in 2-Gy-Fraktionen ergibt BED = $30 \times 2 \times (1 + 2/10) = 72$ Gy und EQD2 = 60 Gy. Ein Schema mit 48 Gy in 4-Gy-Fraktionen ergibt bei gleichem $\alpha/\beta = 10$ BED = $12 \times 4 \times (1 + 4/10) = 67{,}2$ Gy und EQD2 = 56 Gy. Das zweite Schema liefert also eine niedrigere biologische Tumordosis, obwohl die Gesamtdosis nur etwas niedriger ist, weil die höhere Fraktionsdosis nicht vollständig ausgeglichen wird.

Validierung und Güte

Das linear-quadratische Modell ist anhand umfangreicher experimenteller und klinischer Daten für konventionelle Fraktionsgrößen validiert worden. Fowler stellte 2010 fest, dass sich die BED für den Vergleich von Behandlungsschemata in vielen Modalitäten bewährt hat, auch bei einigen mit großen Fraktionen, dass aber die kontinuierlich gekrümmte Kurvenform für hohe Einzeldosen infrage gestellt wurde [2].

Für stereotaktische Regime (SABR/SBRT) ist die Gültigkeit des LQ-Modells in mehreren klinischen Studien untersucht worden. Brown et al. analysierten 2.696 Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium I, die entweder mit 3D-konformaler Strahlentherapie oder mit SBRT behandelt wurden, und fanden, dass die Tumorkontrolle mit der nach dem LQ-Modell berechneten BED monoton anstieg und dass die Daten beider Behandlungsformen auf derselben Kurve lagen [3]. Mehrere Vergleichsstudien haben gezeigt, dass das LQ-Modell bei der Beschreibung des Zusammenhangs zwischen BED und Tumorkontrolle in klinischen Daten nicht schlechter abschneidet als modifizierte Modelle (LQ-L, USC) [3].

Eine systematische Übersicht von van Leeuwen et al. wertete 64 klinische Studien aus, die $\alpha$, $\beta$ und $\alpha/\beta$ für menschliche Tumoren berichtet hatten, und fand eine sehr große Heterogenität (I² > 75 %) innerhalb und zwischen den Studien [4]. Dennoch ließen sich Muster erkennen: Prostata- und Mammatumoren hatten im Allgemeinen niedrige $\alpha/\beta$-Werte (etwa 4 Gy), während Tumoren im Kopf-Hals-Bereich, der Zervix, der Harnblase und der Leber im Allgemeinen Werte um 10 Gy aufwiesen. Die Histologie erklärte die Variation teilweise: Epitheliale Tumoren hatten ein höheres $\alpha/\beta$ als Adenokarzinome. Die Autoren empfehlen, in der klinischen Anwendung einen Bereich von $\alpha/\beta$-Werten zu untersuchen, statt sich auf eine Punktschätzung zu verlassen [4].

Einschränkungen

Die wichtigste Einschränkung betrifft große Fraktionsgrößen. Shibamoto et al. fassten experimentelle und klinische Daten zur hypofraktionierten stereotaktischen Strahlentherapie zusammen und stellten fest, dass das LQ-Modell die biologische Wirkung bei hohen Fraktionsdosen überschätzt [5]. In Zelllinien versagte das Modell je nach Zelllinie bei Dosen über 7,5 bis 13 Gy pro Fraktion. In In-vivo-Tumoren bei Mäusen lag die BED systematisch höher als die tatsächlich beobachtete Wirkung, wenn die Zahl der Fraktionen abnahm, wobei die Fehler bei stereotaktischen Regimen auf 5 bis 20 % geschätzt wurden. In einer klinischen Studie an Lungentumoren war es die physikalische Gesamtdosis und nicht die BED10, die die lokale Kontrolle bei hypofraktionierter Behandlung am besten vorhersagte [5].

Das bedeutet, dass die BED nicht allein zum Vergleich oder zur Planung stereotaktischer Schemata mit Fraktionsdosen über etwa 8 bis 10 Gy verwendet werden sollte. Modifizierte Modelle wie LQ-L oder USC wurden vorgeschlagen, erfordern jedoch zusätzliche Parameter und haben sich in klinischen Daten nicht als eindeutig überlegen erwiesen [3, 5].

Eine weitere Einschränkung ist, dass die Standard-BED die Gesamtbehandlungszeit und eine mögliche Repopulierung des Tumors während der Behandlung nicht berücksichtigt. Fowler beschrieb 2003 Erweiterungen mit Zeitparametern für die akute Schleimhauttoleranz, die jedoch nicht in der grundlegenden BED-Formel enthalten sind [2]. Bei sehr langgezogenen Behandlungen kann die zu erwartende Tumordosis daher überschätzt werden.

Schließlich ist die Wahl des Alpha/Beta-Verhältnisses entscheidend und unsicher. Die große Heterogenität der publizierten Werte bedeutet, dass eine Punktschätzung der BED je nach gewähltem $\alpha/\beta$ erheblich variieren kann [4]. Dies gilt insbesondere für Tumortypen mit wenigen publizierten Werten oder gemischter Histologie, etwa Lungen- und ZNS-Tumoren.

Quellen

1. Fowler JF. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br J Radiol 1989. PMID: 2670032
2. Fowler JF. 21 years of biologically effective dose. Br J Radiol 2010. PMID: 20603408
3. Li S, Shen L. Radiobiology of stereotactic ablative radiotherapy (SABR): perspectives of clinical oncologists. J Cancer 2020. PMID: 32742453
4. van Leeuwen CM et al. The alfa and beta of tumours: a review of parameters of the linear-quadratic model, derived from clinical radiotherapy studies. Radiat Oncol 2018. PMID: 29769103
5. Shibamoto Y et al. Radiobiology of hypofractionated stereotactic radiotherapy: what are the optimal fractionation schedules? J Radiat Res 2016. PMID: 27006380