Brain-Metastasis-Velocity-Modell (BMV)

Klinischer Hintergrund

Wird ein Patient mit Hirnmetastasen mittels stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) ohne vorangehende Ganzhirnbestrahlung (WBRT) behandelt, treten bei einem großen Anteil der Patienten distante intrakranielle Rezidive auf, in der Literatur mit bis zu 60 Prozent angegeben [2]. Bei einem solchen Rezidiv steht die Klinik vor der Wahl zwischen einer Salvage-WBRT, die mit dem Risiko einer neurokognitiven Beeinträchtigung einhergeht, oder der Fortführung mit wiederholter SRS. Die Entscheidung wird dadurch erschwert, dass Patienten mit aggressiver intrakranieller Ausbreitung ein begrenztes Gesamtüberleben und damit nur einen geringen Nutzen von wiederholten radiochirurgischen Eingriffen haben können, während Patienten mit langsamerer Ausbreitung einer unnötigen Exposition gegenüber WBRT und ihren kognitiven Nebenwirkungen ausgesetzt sind, wenn eine Salvage-WBRT zu früh eingesetzt wird.

Das Brain-Metastasis-Velocity-Modell (BMV) wurde entwickelt, um die Geschwindigkeit zu quantifizieren, mit der nach initialer SRS neue Hirnmetastasen auftreten, und dadurch eine Entscheidungsgrundlage zu liefern, ob eine wiederholte SRS sinnvoll ist oder ob eine WBRT erwogen werden sollte. Das Modell ist nicht als Instrument zur Vorhersage des initialen Therapieansprechens gedacht, sondern als prognostisches Werkzeug beim ersten distanten Rezidiv, um die Wahl der Salvage-Strategie zu steuern.

Berechnung der Brain Metastasis Velocity

Die BMV ist definiert als die kumulative Anzahl neuer Hirnmetastasen, die seit der ersten SRS-Behandlung aufgetreten sind, dividiert durch die Zeit in Jahren seit derselben Behandlung:

$$\text{BMV} = \frac{\text{Neue Hirnmetastasen seit erster SRS}}{\text{Zeit seit erster SRS (Jahre)}}$$

Die Variablen sind:

• Neue Hirnmetastasen seit erster SRS: die kumulative Anzahl neuer distanter Hirnmetastasen, die zum Zeitpunkt der Berechnung diagnostiziert wurden, gerechnet ab der ersten SRS-Sitzung.
• Zeit seit erster SRS: die Zeit in Jahren von der ersten SRS-Behandlung bis zum Zeitpunkt der Berechnung.

Die Patienten werden anhand der BMV in drei Risikoklassen eingeteilt: niedrig (< 4 neue Metastasen/Jahr), intermediär (4–13/Jahr) und hoch (> 13/Jahr).

Das Modell wurde an der Wake Forest School of Medicine anhand von 737 Patienten abgeleitet, die mit SRS als Primärbehandlung ohne WBRT behandelt wurden [1]. Von diesen hatten 286 Patienten mindestens ein distantes Hirnrezidiv und bildeten die Analysekohorte. Die BMV wurde als Prädiktor für das Gesamtüberleben nach dem ersten distanten Rezidiv geprüft, mit Adjustierung für Histologie, Anzahl der Metastasen bei der ersten SRS und systemischen Krankheitsstatus. Die BMV blieb in der multivariaten Analyse der dominierende Prädiktor für das Gesamtüberleben, mit einer Hazard Ratio von 2,75 (95 % KI 1,94–3,89) für hohe BMV und 1,65 (95 % KI 1,18–2,30) für intermediäre BMV, verglichen mit niedriger [1]. Das mediane Überleben nach initialem distantem Rezidiv betrug 12,4 Monate (95 % KI 10,4–16,9) für niedrige BMV, 8,2 Monate (95 % KI 5,0–9,7) für intermediäre und 4,3 Monate (95 % KI 2,6–6,7) für hohe [1]. Eine niedrigere BMV war zudem mit einer geringeren Häufigkeit von Salvage-WBRT (p = 0,02) und neurologischem Tod (p = 0,008) assoziiert [1]. Faktoren, die eine höhere BMV vorhersagten, waren zwei oder mehr Metastasen bei der ersten SRS (p = 0,004) und eine Melanom-Histologie (p = 0,008) [1].

Interpretation in der Praxis

Die BMV wird beim ersten distanten Hirnrezidiv nach primärer SRS angewendet, kann aber auch bei jedem nachfolgenden distanten Rezidiv erneut berechnet werden, um den Verlauf des Patienten über die Zeit zu verfolgen. Die Risikoklasse wird durch die Anzahl neuer Metastasen pro Jahr bestimmt, und die Interpretation betrifft die Frage, welche Salvage-Strategie sinnvoll ist.

Die Überlebenszahlen stammen aus der Ableitungskohorte und der externen Validierung; in der klinischen Entscheidungsfindung sind sie als orientierend und nicht als individuelle Prognosen zu interpretieren.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Eine multiinstitutionelle Validierung wurde 2020 von McTyre et al. veröffentlicht, mit Daten aus neun akademischen Zentren, von denen acht nicht an der Ableitung beteiligt waren [3]. Von 2 829 Patienten, die mit primärer SRS behandelt wurden, wurden 2 092 in den Validierungsdatensatz aufgenommen, von denen 921 (44 Prozent) mindestens ein distantes Rezidiv erlebten. Das mediane Überleben ab der initialen SRS betrug 11,2 Monate. Als die Patienten nach BMV stratifiziert wurden, betrug das mediane Überleben 12,5 Monate für niedrige BMV, 7,0 Monate für intermediäre und 4,6 Monate für hohe (p < 0,0001) [3]. Damit wurden die Überlebensunterschiede der Ableitungskohorte in einer breiteren Population bestätigt. In der multivariaten Analyse blieben die Melanom-Histologie und die Anzahl der Metastasen bei der ersten SRS als Prädiktoren für eine höhere BMV bestehen, mit einem adjustierten R² von 0,06, was darauf hinweist, dass das Modell nur einen begrenzten Teil der Varianz erklärt, aber dennoch eine sinnvolle Risikostratifizierung liefert [3].

Fritz et al. in Zürich validierten die BMV in einer kleineren Kohorte von 42 Patienten, die mit wiederholter SRS behandelt wurden [2]. Die mediane BMV betrug 3,5 neue Metastasen pro Jahr (Spanne 0,3–22,1). Dreiundzwanzig Patienten (55 Prozent) fielen in die Niedrigrisikogruppe, zwölf (28 Prozent) in die intermediäre und sieben (17 Prozent) in die hohe. Die BMV war prognostisch für das Gesamtüberleben sowohl als kontinuierliche Variable als auch bei Einteilung in niedriges gegenüber intermediärem/hohem Risiko (p = 0,025) [2]. In der multivariaten Analyse behielt die BMV ihre Signifikanz mit einer Hazard Ratio von 1,10 (95 % KI 1,00–1,21) [2]. Nur 17 Prozent der Patienten benötigten eine Salvage-WBRT, was die Annahme stützt, dass eine wiederholte SRS die WBRT bei einem erheblichen Anteil der Patienten aufschieben kann.

Christ et al. führten 2023 eine externe Validierung von drei Varianten der BMV (klassisch, initial und volumenbasiert) bei 333 Patienten durch, die an einem einzigen Zentrum mit intrakranieller stereotaktischer Radiotherapie behandelt wurden [4]. Die klassische BMV (cBMV) wurde sowohl als kategoriale (p < 0,0001) als auch als kontinuierliche Variable (HR 1,02, 95 % KI 1,02–1,03) validiert [4]. Die cBMV war zudem der dominierende Prädiktor für das Gesamtüberleben in der Hochgruppe (HR 2,99, 95 % KI 1,30–6,91) [4]. Die volumenbasierte Variante konnte nicht validiert werden [4].

Yamamoto et al. validierten die BMV bei 833 Patienten, die sich einer wiederholten Gammaknife-SRS unterzogen, und fanden medianes Überleben nach der zweiten SRS-Sitzung von 12,9 Monaten für niedriges, 7,5 für intermediäres und 5,1 für hohes Risiko (p = 0,0001) [5]. Die Ergebnisse waren auch nach der dritten und vierten SRS-Sitzung konsistent, was dafür spricht, dass die BMV bei jedem nachfolgenden Rezidiv erneut berechnet werden kann und über die Zeit ihren prognostischen Wert behält [5].

Einschränkungen

Das Modell wurde bei Patienten mit distanten Hirnrezidiven nach SRS ohne vorangehende WBRT entwickelt und validiert. Es gilt somit nicht für Patienten, die bereits eine Ganzhirnbestrahlung erhalten haben, und die BMV sollte nicht zur Entscheidung über die initiale Behandlungsstrategie verwendet werden. Bei leptomeningealer Ausbreitung, Meningeosis carcinomatosa oder Fällen, in denen neue Läsionen lokale Rezidive in zuvor bestrahlten Metastasen darstellen, ist die BMV nicht relevant.

Eine wichtige Einschränkung besteht darin, dass die BMV ausschließlich die Anzahl neuer Metastasen misst, nicht aber deren Volumen oder Lokalisation. Ein Patient mit wenigen, aber volumenintensiven Metastasen in funktionell kritischen Arealen kann eine niedrigere BMV aufweisen und dennoch nicht für eine wiederholte SRS geeignet sein. Christ et al. versuchten, eine volumenbasierte Variante der BMV zu validieren, scheiterten jedoch, was unterstreicht, dass die anzahlbasierte BMV nicht alle klinisch relevanten Aspekte der intrakraniellen Krankheitslast erfasst [4].

Da das Modell aus retrospektiven Kohorten abgeleitet ist, besteht das Risiko eines Selektionsbias. Patienten mit höherer BMV können eine systemisch aktivere Erkrankung aufweisen, und die BMV erfasst nicht die systemische Krankheitskontrolle, die ein zentraler Faktor für das Gesamtüberleben ist. Bei Patienten mit wirksamer systemischer Therapie, insbesondere mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, wurden eine niedrigere BMV und eine bessere intrakranielle Kontrolle berichtet, was darauf hinweist, dass die systemische Therapie mit der BMV interagiert und deren Interpretation beeinflussen kann [6]. Schließlich ist die Ableitungskohorte überwiegend nordamerikanisch und die Validierungskohorten europäisch beziehungsweise japanisch; Populationsunterschiede in der Tumorbiologie und in der Behandlungspraxis können die Generalisierbarkeit beeinflussen.

Quellen

1. Farris M, McTyre ER, Cramer CK m.fl. Brain Metastasis Velocity: A Novel Prognostic Metric Predictive of Overall Survival and Freedom From Whole-Brain Radiation Therapy After Distant Brain Failure Following Upfront Radiosurgery Alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98(1):131–141. PMID: 28586952
2. Fritz C, Borsky K, Stark LS m.fl. Repeated Courses of Radiosurgery for New Brain Metastases to Defer Whole Brain Radiotherapy: Feasibility and Outcome With Validation of the New Prognostic Metric Brain Metastasis Velocity. Front Oncol. 2018;8:551. PMID: 30524969
3. McTyre ER, Soike MH, Farris M m.fl. Multi-institutional validation of brain metastasis velocity, a recently defined predictor of outcomes following stereotactic radiosurgery. Radiother Oncol. 2020;142:168–174. PMID: 31526671
4. Christ SM, Borsky K, Kraft J m.fl. External validation of three prognostic scores for brain metastasis velocity in patients treated with intracranial stereotactic radiotherapy. Radiother Oncol. 2023;189:109917. PMID: 37741344
5. Yamamoto M, Aiyama H, Koiso T m.fl. Validity of a Recently Proposed Prognostic Grading Index, Brain Metastasis Velocity, for Patients With Brain Metastasis Undergoing Multiple Radiosurgical Procedures. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;103(3):631–637. PMID: 30395905
6. Abdulhaleem M, Scott E, Johnston H m.fl. Upfront immunotherapy leads to lower brain metastasis velocity in patients undergoing stereotactic radiosurgery for brain metastases. J Radiosurg SBRT. 2022;8(2):107–114. PMID: 36275134