Cancer and Aging Research Group Chemotherapy Toxicity Tool (CARG-TT)

Klinischer Hintergrund

Die Wahl der Chemotherapieintensität bei Patienten ab 65 Jahren mit soliden Tumoren ist eine Entscheidung, bei der Alter und Performance-Status (ECOG oder Karnofsky) allein nicht ausreichen. Ältere Patienten vertragen Zytostatika schlechter als jüngere, bedingt durch verminderte physiologische Reserve, Komorbidität und Polypharmazie, doch lässt sich dieser Zusammenhang nicht aus dem chronologischen Alter allein vorhersagen. Das CARG-TT wurde entwickelt, um das Risiko einer schweren Chemotherapietoxizität (Grad 3–5 nach CTCAE) zu quantifizieren und damit die Entscheidung über eine Standarddosis gegenüber einer von Beginn an reduzierten Intensität zu unterstützen [1]. Fünf der 11 Variablen stammen aus einem kurzen geriatrischen Assessment (Stürze, Hilfebedarf bei der Medikation, Gehfähigkeit, soziale Aktivität, Hörvermögen) und liefern prognostische Informationen über das hinaus, was ECOG und Alter leisten können [1, 2].

Die ASCO-Leitlinie zur geriatrischen Onkologie empfiehlt das CARG-TT (oder CRASH), um das Risiko einer Chemotherapietoxizität bei Patienten ab 65 Jahren abzuschätzen, zusammen mit einem geriatrischen Assessment, das Funktion, Komorbidität, Stürze, Depression, Kognition und Ernährung abdeckt [2].

Berechnung des Cancer and Aging Research Group Chemotherapy Toxicity Tool

Das CARG-TT ist die Summe aus 11 gewichteten Variablen, die vor Behandlungsbeginn erhoben werden:

$$\text{CARG-TT} = 2,\mathbb{1}$${\text{Alter}\geq 72} + 3,\mathbb{1}{\text{Hb}<\text{Grenze}(\text{Geschlecht})} + 3,\mathbb{1}{\text{CrCl}<34} + 2,\mathbb{1}{\text{GI/GU}} + 2,\mathbb{1}{\text{Standarddosis}} + 2,\mathbb{1}{\text{Polychemotherapie}} + 2,\mathbb{1}{\text{eingeschränktes Hörvermögen}} + 3,\mathbb{1}{\geq 1,\text{Sturz}} + 1,\mathbb{1}{\text{Hilfebedarf bei Medikation}} + 2,\mathbb{1}{\text{eingeschränkte Gehfähigkeit}} + 1,\mathbb{1}_{\text{eingeschränkte soziale Aktivität}}

wobei $\mathbb{1}$ eine Indikatorfunktion ist, die 1 ergibt, wenn die Bedingung erfüllt ist, und sonst 0. Der Hämoglobin-Grenzwert ist geschlechtsspezifisch: <10 g/dL für Frauen und <11 g/dL für Männer. Die Kreatinin-Clearance wird nach Jelliffe oder Cockcroft-Gault geschätzt. Der maximale theoretische Wert beträgt 23, in der Ableitungskohorte spannte der Score jedoch von 0–19.

Die Ableitungskohorte bestand aus 500 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 73 Jahren (Spanne 65–91) aus sieben US-amerikanischen Krebszentren, mit soliden Tumoren im Stadium I–IV (Lunge 29 %, gastrointestinal 27 %, gynäkologisch 17 %, Mamma 11 %, urogenital 10 %, sonstige 6 %) [1]. Alle begannen ein neues Chemotherapieregime. Eine Toxizität vom Grad 3–5 trat bei 53 % auf (Grad 3: 39 %, Grad 4: 12 %, Grad 5: 2 %). Der Medianwert des Scores betrug 7.

Interpretation in der Praxis

Eine prospektive Beobachtungsstudie an Patienten mit fortgeschrittenem gastrointestinalem Karzinom zeigte, dass Hochrisikopatienten (CARG-TT ≥10), die eine Standarddosis erhielten, eine deutlich höhere Inzidenz von Grad-3–5-Toxizität und ein kürzeres Überleben aufwiesen als diejenigen, die eine dosisreduzierte Behandlung erhielten [3]. Dies deutet darauf hin, dass der Score nicht nur die Toxizität vorhersagt, sondern auch prognostisch für das Behandlungsergebnis ist und dass eine risikoadaptierte Dosisanpassung das Resultat verbessern kann.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Das CARG-TT wurde in mehreren Kohorten extern validiert, mit uneinheitlichen Ergebnissen. In einer singapurischen Studie an 200 Patienten ab 70 Jahren mit soliden Tumoren (88,5 % chinesischer, die übrigen malaiischer, indischer und sonstiger Herkunft) betrug die AUC 0,74 (95-%-KI 0,67–0,82) für die Vorhersage einer Grad-3–5-Toxizität, was auf eine gute Diskrimination hindeutet [4]. In derselben Studie erlitten 68,5 % eine Grad-3–5-Toxizität, und das CARG-TT schnitt besser ab als die unabhängige klinische Einschätzung des behandelnden Onkologen.

In einer japanischen Studie mit 76 Patienten und einem Durchschnittsalter von 71 Jahren (Spanne 65–82) betrug die Inzidenz der Grad-3–5-Toxizität 38 %, 55 % bzw. 76 % in der Niedrig-, Intermediär- und Hochrisikogruppe (p = 0,035) [5]. Das Instrument diskriminierte besonders gut für schwere nicht-hämatologische Toxizität (4 %, 31 % bzw. 52 %, p < 0,01), während die Diskrimination für hämatologische Toxizität schwächer und nicht statistisch signifikant war.

Eine französische prospektive Kohorte (ELCAPA) mit 248 Patienten ab 70 Jahren, die vor einer Chemotherapie zum geriatrischen Assessment überwiesen wurden, fand hingegen, dass das CARG-TT ein schlechter Prädiktor für schwere Toxizität war [6]. In dieser Population waren die meisten Patienten bereits durch eine geriatrische Abklärung selektioniert, und andere Variablen (Tumortyp, Performance-Status, Komorbidität, BMI und MAX2-Index) waren unabhängig mit der Toxizität assoziiert, nicht der CARG-TT-Score. Die AUC betrug 0,55, was den Zufall kaum übertrifft.

Das CARG-TT wurde auch spezifisch bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom validiert, wo es eine Grad-3+-Toxizität sowohl unter Docetaxel als auch unter androgenrezeptorgerichteter Therapie (Abirateron oder Enzalutamid) vorhersagte [7].

Limitationen

Das CARG-TT wurde für die zytotoxische Chemotherapie bei Patienten ab 65 Jahren mit soliden Tumoren entwickelt und validiert. Es ist für Immuncheckpoint-Inhibitoren, zielgerichtete molekulare Wirkstoffe und endokrine Therapie nicht validiert, auch wenn eine Studie auf einen möglichen Nutzen bei androgenrezeptorgerichteter Therapie hinweist [7]. Bei hämatologischen Malignomen ist das Instrument nicht validiert.

Das Instrument schätzt das Toxizitätsrisiko während des ersten Chemotherapiezyklus in der Originalstudie. Die kumulative Toxizität über mehrere Zyklen wird nicht berücksichtigt, und das Risiko steigt mit der Behandlungsdauer. Die niedrige Diskrimination in der ELCAPA-Kohorte zeigt, dass das CARG-TT in Populationen schlechter abschneidet, die bereits vor der Überweisung an die Onkologie eine geriatrische Selektion durchlaufen haben [6]. In einer solchen Population wurden die Patienten mit dem höchsten Risiko bereits identifiziert, und die verbleibenden Variablen des CARG-TT tragen weniger bei.

Mehrere Validierungsstudien sind klein (76–200 Patienten) und einige retrospektiv. Die japanische Studie fand keine Diskrimination für die hämatologische Toxizität isoliert, möglicherweise beeinflusst durch den prophylaktischen Einsatz von G-CSF [5]. Das CARG-TT ersetzt kein vollständiges geriatrisches Assessment, sondern ist als Ergänzung gedacht. Die ASCO betont, dass das Instrument zusammen mit einer Beurteilung von Funktion, Komorbidität, Kognition, Depression und Ernährung eingesetzt werden soll [2].

Quellen

1. Hurria A, Togawa K, Mohile SG, m.fl. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: a prospective multicenter study. J Clin Oncol. 2011;29(25):3457–65. PMID: 21810685
2. Mohile SG, Dale W, Somerfield MR, m.fl. Practical assessment and management of vulnerabilities in older patients receiving chemotherapy: ASCO guideline for geriatric oncology. J Clin Oncol. 2018;36(22):2326–47. PMID: 29782209
3. Nishijima TF, Deal AM, Williams GR, m.fl. Impact of the Cancer and Aging Research Group score and treatment intensity on survival and toxicity outcomes in older adults with advanced noncolorectal gastrointestinal cancers. Cancer. 2022;128(10):1929–36. PMID: 35147991
4. Pang A, Jiali L, Ng A, m.fl. Use of the Cancer and Aging Research Group predictive model for chemotherapy-related toxic effects in a multiethnic, older adult Asian population. JAMA Netw Open. 2022;5(10):e2237196. PMID: 36255721
5. Suto H, Inui Y, Okamura A. Validity of the Cancer and Aging Research Group predictive tool in older Japanese patients. Cancers. 2022;14(9):2075. PMID: 35565205
6. Frelaut M, Paillaud E, Beinse G, m.fl. External validity of two scores for predicting the risk of chemotherapy toxicity among older patients with solid tumors: results from the ELCAPA prospective cohort. The Oncologist. 2023;28(6):e341–e349. PMID: 37027521
7. Alibhai SMH, Breunis H, Hansen AR, m.fl. Examining the ability of the Cancer and Aging Research Group tool to predict toxicity in older men receiving chemotherapy or androgen-receptor-targeted therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer. 2021;127(14):2587–94. PMID: 33798267