Internationaler Prognoseindex für die chronische lymphatische Leukämie (CLL-IPI)

Klinischer Hintergrund

Die klassische klinische Stadieneinteilung nach Rai oder Binet beschreibt die Tumorlast bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), erfasst jedoch nicht die biologische Heterogenität, die über die Prognose entscheidet. Zwei Patienten mit gleichem Binet-Stadium können ganz unterschiedliche Verläufe haben, je nach IGHV-Mutationsstatus, TP53-Aberrationen und Serum-Beta-2-Mikroglobulin. Der CLL-IPI wurde entwickelt, um klinische, biochemische und genetische Variablen in einer einzigen Punkteskala zu integrieren und damit eine präzisere Stratifizierung des Überlebens bei Diagnosestellung zu ermöglichen. Das Instrument ist vor allem eine Entscheidungshilfe bei neu diagnostizierter CLL: Es hilft der Klinik, Patienten mit sehr günstiger Prognose zu identifizieren, die ohne baldige Behandlung beobachtet werden können, sowie jene mit hohem oder sehr hohem Risiko, bei denen eine frühe und aggressivere Intervention in Betracht kommen kann.

Berechnung des CLL-IPI

Die Punktzahl summiert fünf unabhängige prognostische Faktoren mit unterschiedlicher Gewichtung:

$$\text{Punktzahl} = \mathbb{1}(\text{Alter}>65) + \mathbb{1}(\text{Binet B/C}) + 2\cdot\mathbb{1}(\text{IGHV unmutiert}) + 4\cdot\mathbb{1}(\text{del(17p)/TP53}) + 2\cdot\mathbb{1}(\beta_2\text{-M} > 3{,}5)$$

wobei $\mathbb{1}(\cdot)$ eine Indikatorfunktion ist, die 1 ergibt, wenn die Bedingung erfüllt ist, und sonst 0, und $\beta_2\text{-M}$ für Serum-Beta-2-Mikroglobulin in mg/l steht. Die maximale Punktzahl beträgt 10.

Die Gewichtungen der Faktoren spiegeln ihre unabhängige prognostische Stärke in einem multivariablen Cox-Modell wider. Die Gewichtung 4 für del(17p) und/oder TP53-Mutation ist die schwerste Einzelvariable, was ihre Assoziation mit Resistenz gegen Chemoimmuntherapie und kurzem Überleben widerspiegelt. Unmutierter IGHV-Status und erhöhtes Serum-Beta-2-Mikroglobulin erhalten jeweils 2 Punkte, während ein Alter über 65 Jahre und ein fortgeschrittenes klinisches Stadium jeweils 1 Punkt ergeben.

Die Ableitungskohorte bestand aus 3.472 behandlungsnaiven Patienten aus acht Phase-3-Studien in Frankreich, Deutschland, Polen, Großbritannien und den USA, die zwischen 1950 und 2010 publiziert wurden [1]. Von diesen wurden 2.308 einem Trainingsdatensatz und 1.164 einer internen Validierung zugewiesen. Das Medianalter betrug 61 Jahre (Spanne 27 bis 86). Der Endpunkt des Modells war das Gesamtüberleben. Eine externe Validierung erfolgte an einer Mayo-Kohorte (838 Patienten) und einer skandinavischen populationsbasierten Kohorte (416 Patienten).

Interpretation in der Praxis

Die Punktzahl teilt die Patienten in vier Risikogruppen mit deutlich differenziertem 5-Jahres-Überleben in der Ableitungskohorte ein [1]:

Patienten der niedrigen Gruppe können in der Regel nach Standardroutine ohne besondere Zusätze beobachtet werden. Die intermediäre Gruppe rechtfertigt erhöhte Wachsamkeit und die Diskussion einer frühen Behandlung, falls Symptome hinzukommen. Patienten der hohen und sehr hohen Gruppe sollten zur hämatologischen Fachversorgung überwiesen werden, um den Bedarf an früher Behandlung und strukturierter Nachsorge zu beurteilen. Patienten mit del(17p)/TP53-Mutation fallen automatisch in die höchste Punktkategorie bereits allein aufgrund dieser Aberration (4 Punkte), was besondere Aufmerksamkeit veranlassen sollte, da eine Chemoimmuntherapie meist unzureichend ist.

Der CLL-IPI wurde auch für die Vorhersage der Zeit bis zur ersten Behandlung (TTFT) bei Patienten im frühen Binet-A-Stadium validiert. In einer prospektiven Kohorte von 337 Binet-A-Patienten wurden drei Risikostufen (Punktzahl 0, 1 und $\geq 2$) identifiziert, mit einer 5-Jahres-Wahrscheinlichkeit, ohne Behandlung zu bleiben, von 85 %, 67 % bzw. 46 % [2]. Dies wurde in einer unabhängigen Kohorte der Mayo Clinic mit 525 Patienten validiert [2].

Validierung und Leistung

In der Ableitungsstudie betrug die c-Statistik für das Gesamtüberleben 0,723 (95 %-KI 0,684–0,752) [1]. Eine systematische Cochrane-Übersicht aus dem Jahr 2020 poolte sieben externe Validierungsstudien des CLL-IPI für das Gesamtüberleben mit 3.307 Teilnehmern und 917 Ereignissen [3]. Die gepoolte c-Statistik betrug 0,72 (95 %-KI 0,67–0,77), mit einem Prädiktionsintervall von 0,59 bis 0,83, was darauf hinweist, dass die Diskrimination zwischen verschiedenen Populationen erheblich variiert [3]. Von den drei Modellen, die eine ausreichende externe Validierung durchlaufen haben (CLL-IPI, Barcelona-Brno und MDACC 2007), wies der CLL-IPI die beste Diskrimination auf [3].

In einer spanischen Multicenterstudie mit 258 neu diagnostizierten Patienten (bei denen IGHV-Daten verfügbar waren) wurde für den CLL-IPI eine c-Statistik von 0,676 für das Gesamtüberleben und 0,757 für die TTFT gemessen, verglichen mit 0,652 bzw. 0,614 für den MDACC-Index [4]. Dies bestätigt, dass die Einbeziehung molekularer und zytogenetischer Variablen die prognostische Präzision gegenüber rein klinischen und laborchemischen Parametern verbessert [4].

Die Kalibrierung wurde in der Cochrane-Übersicht für niedriges, intermediäres und hohes Risiko als gut bewertet, wobei das gepoolte 5-Jahres-Überleben in den Validierungsstudien mit der Ableitungskohorte übereinstimmte [3]. Für die Gruppe mit sehr hohem Risiko sagte der CLL-IPI ein niedrigeres Überleben voraus als in externen Validierungsstudien beobachtet wurde, das heißt eine gewisse Überschätzung des Risikos [3]. In der spanischen Kohorte wurden ähnliche Abweichungen teilweise dadurch erklärt, dass der TP53-Mutationsstatus fehlte und nur del(17p) analysiert wurde, wodurch ein Teil der Hochrisikopatienten übersehen worden sein könnte [4].

In einer Kohorte aus Kuwait (152 Patienten, Medianalter 59,9 Jahre) wurde eine c-Statistik für das ereignisfreie Überleben von 0,67 und für die TTFT in frühen Stadien von 0,70 gemessen, was bestätigt, dass das Instrument auch in jüngeren Populationen anderer Ethnizität nützlich ist [5].

Einschränkungen

Der CLL-IPI gilt für Erwachsene mit bestätigter B-Zell-CLL, die bei Diagnosestellung behandlungsnaiv sind. Er wurde nicht für Patienten validiert, die bereits eine Behandlung erhalten haben, und die Punktzahl sollte nicht bei Rezidiv oder bei Behandlungsentscheidungen während einer laufenden Erkrankung berechnet werden.

Eine zentrale Einschränkung besteht darin, dass die Ableitungskohorte und der Großteil der externen Validierungsstudien auf Patienten beruhen, die mit traditionellen Regimen behandelt wurden, vor allem einer Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab [3]. Seitdem wurden zielgerichtete Medikamente wie BTK-Inhibitoren (Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib) und BCL2-Inhibitoren (Venetoclax) in die Erstlinienbehandlung integriert. Diese Medikamente haben das Überleben erheblich verbessert, insbesondere bei Patienten mit TP53-Aberrationen und unmutiertem IGHV, und somit können die absoluten Überlebenszahlen der Risikogruppen des CLL-IPI die Prognose von Patienten unterschätzen, denen moderne Behandlungen angeboten werden [3]. Die relative Risikostratifizierung bleibt jedoch wahrscheinlich aussagekräftig.

Eine weitere Einschränkung ist die Voraussetzung des Zugangs zu molekularen Analysen. Der IGHV-Mutationsstatus und die TP53-Sequenzierung erfordern spezialisierte Laborressourcen und sind nicht immer zeitnah nach der Diagnose verfügbar. In der spanischen Validierungskohorte konnten nur 258 von 696 Patienten für den CLL-IPI berechnet werden, eben wegen fehlender IGHV-Daten, und der TP53-Mutationsstatus fehlte vollständig [4]. Das bedeutet, dass das Instrument in der Praxis erst nach einer Verzögerung berechnet werden kann, was seinen Wert für unmittelbare Behandlungsentscheidungen mindert.

Der CLL-IPI darf nicht mit einer Behandlungsindikation verwechselt werden. Die Punktzahl stratifiziert die Prognose, gibt aber nicht automatisch an, wann eine Behandlung eingeleitet werden soll. Behandlungsentscheidungen bei CLL richten sich nach krankheitsbezogenen Symptomen und Progression gemäß internationaler Leitlinien (iwCLL), nicht nach der Punktzahl an sich.

Quellen

1. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. PMID: 27185642
2. Molica S, Shanafelt TD, Giannarelli D m.fl. The chronic lymphocytic leukemia international prognostic index predicts time to first treatment in early CLL: Independent validation in a prospective cohort of early stage patients. Am J Hematol. 2016;91(11):1090–5. PMID: 27465919
3. Kreuzberger N, Damen JA, Trivella M m.fl. Prognostic models for newly-diagnosed chronic lymphocytic leukaemia in adults: a systematic review and meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020;7:CD012022. PMID: 32735048
4. Muñoz-Novas C, Poza-Santaella M, González-Gascón y Marín I m.fl. The International Prognostic Index for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia Has the Higher Value in Predicting Overall Outcome Compared with the Barcelona-Brno Biomarkers Only Prognostic Model and the MD Anderson Cancer Center Prognostic Index. Biomed Res Int. 2018;2018:9506979. PMID: 29736400
5. Alshemmari SH, Alsarraf A, Kunhikrishnan A m.fl. Evaluation of the CLL-IPI and IPS-E Prognostic Indices in a Young Middle Eastern Population with Chronic Lymphocytic Leukemia: A Retrospective Analysis at the Kuwait Cancer Control Center. Med Princ Pract. 2023;32(3):192–9. PMID: 37517397