CNS International Prognostic Index (CNS-IPI)

Klinischer Hintergrund

Ein ZNS-Rezidiv beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist selten, aber nahezu immer tödlich, mit einem medianen Überleben von 2 bis 5 Monaten nach der Diagnose [2]. In der Rituximab-Ära wird die Inzidenz auf 2 bis 4 Prozent geschätzt, und die Rezidive treten meist früh auf, während der laufenden Behandlung oder innerhalb von Monaten nach Abschluss der Primärtherapie [2]. Da ein ZNS-Rezidiv in der Praxis keine wirksame Behandlung kennt, war die Prophylaxe, vor allem mit intravenösem hochdosiertem Methotrexat, eine Strategie für Hochrisikopatienten. Die Evidenz dafür, dass eine Prophylaxe das Risiko tatsächlich senkt, ist jedoch schwach und beruht ausschließlich auf retrospektiven Daten [4]. Die Entscheidung über eine Prophylaxe wird daher zu einer Abwägung zwischen einer kleinen Gruppe mit wirklich hohem Risiko und einer großen Mehrheit, bei der das Risiko so niedrig ist, dass nichts unternommen werden sollte. Der CNS-IPI wurde eben dazu entwickelt, diese Grenze zu ziehen.

Berechnung des CNS-IPI

Der CNS-IPI besteht aus sechs Faktoren, die jeweils einen Punkt wert sind:

$$\text{CNS-IPI} = \mathbb{1}(\text{Alter} > 60) + \mathbb{1}(\text{LDH} > \text{obere Normgrenze}) + \mathbb{1}(\text{ECOG} > 1) + \mathbb{1}(\text{Ann-Arbor-Stadium III/IV}) + \mathbb{1}(> 1 \text{ extranodaler Befall}) + \mathbb{1}(\text{Nieren-/Nebennierenbefall})$$

wobei $\mathbb{1}(\cdot)$ eine Indikatorfunktion ist, die 1 ergibt, wenn die Bedingung erfüllt ist, und 0 andernfalls. Der Punktebereich reicht von 0 bis 6. Die ersten fünf Faktoren bilden die klassischen IPI-Komponenten, wobei der sechste Faktor, der Befall von Niere und/oder Nebenniere, als spezifischer Marker für ZNS-Tropismus hinzugefügt wurde [1].

Die Ableitungskohorte bestand aus 2.164 Patienten (18 bis 80 Jahre) mit aggressiven B-Zell-Lymphomen, von denen etwa 80 Prozent ein DLBCL hatten, behandelt mit Rituximab und CHOP-ähnlicher Chemotherapie in Studien der German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL) und des MabThera International Trial [1]. Das Modell wurde anschließend in einer unabhängigen Kohorte von 1.597 DLBCL-Patienten der British Columbia Cancer Agency (BCCA) validiert [1]. In der multivariablen Analyse der Ableitungskohorte war ein >1 extranodaler Befall kein unabhängiger Risikofaktor, die Variable wurde jedoch der Einfachheit halber und aufgrund der Überschneidung mit fortgeschrittenem Stadium im Modell beibehalten [2].

Interpretation in der Praxis

Der CNS-IPI teilt Patienten in drei Risikobänder ein. Der Rechner definiert die Grenzen als 0 bis 1 (niedrig), 2 bis 3 (intermediär) und 4 bis 6 (hoch) Risiko.

Insgesamt fallen nahezu 90 Prozent der Patienten in die Niedrig- oder Intermediärgruppe mit einem ZNS-Rezidivrisiko unter 5 Prozent und können nach Ansicht der Ableitungsautoren von diagnostischen und therapeutischen Interventionen verschont bleiben [1]. Für die Hochrisikogruppe mit einem Risiko von über 10 Prozent werden ZNS-gerichtete Abklärungen und prophylaktische Maßnahmen empfohlen [1].

Validierung und Leistung

Die externe Validierung in der BCCA-Kohorte (1.597 Patienten) zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Ableitungskohorte, mit ZNS-Rezidivraten von 0,8, 3,9 beziehungsweise 12,0 Prozent für niedriges, intermediäres und hohes Risiko [1]. In der Validierungskohorte wurden jedoch in der multivariablen Analyse zusätzliche Risikofaktoren identifiziert, die nicht im CNS-IPI enthalten sind: Befall von Hoden, Perikard, Orbita oder Knochenmark [2]. Dies spiegelt Unterschiede in den Patientenpopulationen zwischen den Kohorten wider und weist darauf hin, dass der CNS-IPI nicht das gesamte relevante Risiko erfasst.

In einer retrospektiven Kohortenstudie aus Rumänien (412 DLBCL-Patienten, 26 ZNS-Rezidive, behandelt von 2015 bis 2023) war der CNS-IPI als kontinuierliche Variable signifikant mit einem ZNS-Rezidiv assoziiert (HR 1,51, 95 % KI 1,11–2,06, p = 0,010) [3]. Die Hochrisikogruppe (Punktzahl 5–6) zeigte einen Trend zu erhöhtem Risiko, der keine statistische Signifikanz erreichte (HR 3,56, 95 % KI 0,98–12,99, p = 0,054), vermutlich aufgrund der geringen Ereigniszahl [3]. Die Behandlung mit Nicht-R-CHOP-Regimen war der stärkste unabhängige Prädiktor (HR 4,57), was verdeutlicht, dass die Behandlungswahl das Risiko unabhängig von der Punktzahl beeinflusst [3].

Eine chinesische Multicenterstudie (831 Patienten) entwickelte ein konkurrierendes Risiko-Nomogramm mit einem c-Index von 0,778, in dem multipler extranodaler Befall, erhöhte LDH, erhöhte Monozytenzahl sowie Befall von Brust, Niere/Nebenniere, Lunge und Knochen als Risikofaktoren identifiziert wurden [5]. Diese Studie enthielt jedoch keinen direkten externen Validierungsschritt für den CNS-IPI, und die Population unterscheidet sich von der westlichen Ableitungskohorte.

Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse aus dem Jahr 2024, die sieben Beobachtungsstudien mit insgesamt 1.661 Hochrisikopatienten (CNS-IPI 4–6 oder entsprechend) identifizierte, fand, dass hochdosiertes Methotrexat das Risiko für ein ZNS-Rezidiv nicht signifikant senkte (RR 0,54, 95 % KI 0,27–1,07, p = 0,08) [4]. In einer Sensitivitätsanalyse, die auf Studien beschränkt war, die den CNS-IPI zur Risikoklassifizierung verwendeten, sank der Effekt auf RR 0,77 (95 % KI 0,38–1,56, p = 0,46) [4]. Die größte eingeschlossene retrospektive Studie mit 2.418 Hochrisikopatienten fand keinen Unterschied im ZNS-Rezidiv zwischen jenen, die hochdosiertes Methotrexat erhielten (5 Prozent), und jenen, die es nicht erhielten (6,5 Prozent, adjustierte HR 0,74, 95 % KI 0,4–1,3, p = 0,30) [4]. Die Evidenzqualität wurde nach GRADE als niedrig eingestuft, und es wurden keine randomisierten Studien durchgeführt [4].

Limitationen

Der CNS-IPI ist ausschließlich für Patienten mit DLBCL validiert, die mit R-CHOP oder R-CHOP-ähnlichen Regimen behandelt wurden. Für Patienten, die eine intensivierte Behandlung erhalten, etwa R-DA-EPOCH, kann sich das Risikoprofil unterscheiden, und der prädiktive Wert des CNS-IPI ist in dieser Gruppe weniger gut belegt [3].

Die Punktzahl erfasst keine biologischen Risikofaktoren. Double- oder Triple-Hit-Lymphome (MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Translokationen) haben eine ZNS-Beteiligungsfrequenz von bis zu 50 Prozent und erfordern eine andere Strategie [2]. Double-Expressor-Lymphome (immunhistochemische MYC- und BCL2-Koexpression) erhöhen das Risiko, insbesondere im ABC-Subtyp, wo das ZNS-Rezidivrisiko 15 Prozent erreichen kann, und dieses Risiko konzentriert sich auf die Intermediär- und Hochrisikogruppen des CNS-IPI [2]. Für Niedrigrisikopatienten mit Double-Expressor-Lymphom besteht kein erhöhtes Risiko [2].

Spezifische extranodale Lokalisationen, die im CNS-IPI nicht gewichtet werden, können dennoch ein erhöhtes Risiko mit sich bringen. Der testikuläre Befall ist der am besten etablierte, mit ZNS-Rezidivraten von 12 bis 25 Prozent selbst im Stadium I, und Rezidive können spät auftreten, bis zu 10 Jahre nach der Diagnose [2]. Ein Befall von Knochenmark, Nasennebenhöhlen, Orbita, Perikard, Ovar, Uterus und Brust wurde historisch ebenfalls mit einem erhöhten Risiko assoziiert, auch wenn die Bedeutung einiger dieser Lokalisationen in der Rituximab-Ära abgenommen hat [2].

Ein praktisches Problem besteht darin, dass der CNS-IPI nicht berücksichtigt, ob ein ZNS-Rezidiv isoliert oder gleichzeitig mit einem systemischen Rezidiv auftritt. Bis zur Hälfte der Patienten mit einem ZNS-Rezidiv weist eine gleichzeitige systemische Progression auf, was eher ein systemisches Behandlungsversagen widerspiegelt als etwas, das durch eine ZNS-Prophylaxe verhindert werden könnte [2].

Quellen

1. Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, m.fl. CNS International Prognostic Index: A Risk Model for CNS Relapse in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150-6. PMID: 27382100
2. Qualls D, Abramson JS. Advances in risk assessment and prophylaxis for central nervous system relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica. 2019;104(1):25-34. PMID: 30573511
3. Minciuna CD, Minciuna D, Dascalescu AS, m.fl. Clinical, Biological, and Treatment-Related Predictors of Central Nervous System Relapse in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Retrospective Cohort Study. J Clin Med. 2026;15(8):2866. PMID: 42074669
4. Tolley ER, Lewinter C, Pedersen LM, m.fl. Efficacy of intravenous high-dose methotrexate in preventing relapse to the central nervous system in R-CHOP(-like)-treated, high-risk, diffuse large B-cell lymphoma patients and its effect on mortality: a systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2024;109(10):3327-3337. PMID: 38497149
5. Lang M, Feng Y, Meng X, m.fl. Improved method to stratify lymphoma patients with risk of secondary central nervous system involvement: A multicenter retrospective analysis. Hematol Oncol. 2023;41(2):239-247. PMID: 34564882