DELTA-P-Score für den Tumorzusammenhang beim LEMS

Klinischer Hintergrund

Etwa die Hälfte der Patienten mit Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) weist ein assoziiertes kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) auf. Der Tumor ist bei der LEMS-Diagnose häufig klein und lokalisiert, und eine frühe Entdeckung im begrenzten Stadium verbessert das Überleben. Gleichzeitig ist das SCLC aggressiv, und eine verzögerte Entdeckung kann dazu führen, dass sich das Fenster für eine kurative Behandlung schließt. Das Problem besteht darin, dass ein intensives Tumorscreening aller LEMS-Patienten ressourcenintensiv ist und mit einer Strahlenexposition einhergeht, während eine zu geringe Intensität das Risiko birgt, einen lebensbedrohlichen Tumor zu übersehen. Der DELTA-P-Score wurde entwickelt, um dieses Dilemma zu lösen: bei der LEMS-Diagnose anhand rein klinischer Variablen das Risiko für ein SCLC zu stratifizieren und damit zu steuern, wie intensiv und wie lange das Screening durchgeführt werden soll.

Berechnung des DELTA-P

Der DELTA-P (Dutch-English LEMS Tumour Association Prediction) wird als Summe von sechs binären klinischen Variablen berechnet, die jeweils mit 0 oder 1 Punkt bewertet werden:

$$\text{DELTA-P} = \text{Alter}$${\geq 50} + \text{Rauchen} + \text{Gewichtsverlust}{\geq 5%} + \text{bulbär} + \text{erektile Dysfunktion} + \text{Karnofsky}_{<70}

wobei:

• $\text{Alter}_{\geq 50}$: Alter bei LEMS-Beginn $\geq 50$ Jahre
• $\text{Rauchen}$: aktueller oder ehemaliger Raucher bei Diagnose
• $\text{Gewichtsverlust}_{\geq 5$: Gewichtsverlust $\geq 5$ des Körpergewichts innerhalb von 3 Monaten nach Krankheitsbeginn
• $\text{bulbär}$: bulbäre Beteiligung in Form von Dysarthrie oder Dysphagie
• $\text{erektile Dysfunktion}$: bei Männern
• $\text{Karnofsky}_{<70}$: Karnofsky-Funktionsstatus unter 70

Der Punktebereich reicht von 0 bis 6. Alle Variablen sind bei oder innerhalb von 3 Monaten nach LEMS-Beginn zu beurteilen.

Die Ableitungskohorte bestand aus 107 niederländischen LEMS-Patienten, und der Score wurde in einer britischen Kohorte von 112 Patienten validiert [1]. Das Modell beruhte auf einer multivariaten logistischen Regression mit dem SCLC als Endpunkt. In der Ableitungskohorte betrug die AUC der ROC-Kurve 94,4% und in der Validierungskohorte 94,6% [1]. Ein Punktwert von 0 oder 1 entsprach einem SCLC-Risiko von 0 bis 2,6%, während die Punktwerte 4, 5 bzw. 6 einem Risiko von 93,5%, 96,6% bzw. 100% entsprachen [1].

Interpretation in der Praxis

Der DELTA-P-Score steuert die Intensität und Dauer des Tumorscreenings. Die Screeningmethode ist die CT-Thorax, ergänzt durch eine FDG-PET, falls die CT negativ ist, gemäß den EFNS-Leitlinien [3]. Die Punktebänder und ihre Konsequenzen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Für die Punktwerte 0–1 ist der Score also kein Instrument, um Hochrisikopatienten zu identifizieren, sondern um mit Sicherheit diejenigen zu erkennen, deren Risiko so niedrig ist, dass ein erweitertes Screening nicht gerechtfertigt ist. Bei Punktwerten ≥3 verhält es sich umgekehrt: Hier ist die Wahrscheinlichkeit eines SCLC so hoch, dass eine frühe erneute Untersuchung nach 3 Monaten indiziert ist, bevor der reguläre 6-Monats-Rhythmus einsetzt.

Validierung und Leistung

Die einzige unabhängige prospektive Validierung wurde von Maddison et al. 2020 veröffentlicht [2]. Zwischen 2011 und 2017 wurden an zwei Zentren (Leiden und Nottingham) 87 LEMS-Patienten zum Zeitpunkt der neurologischen Diagnose prospektiv rekrutiert. Ein SCLC wurde bei 44 von 87 Patienten (51%) gefunden. Der mediane DELTA-P-Punktwert betrug 3,5 bei SCLC-LEMS gegenüber 2 bei Patienten ohne Tumor (P < 0,0001).

Die AUC sank in der prospektiven Kohorte auf 82,5% (95%-KI 73,9–91%), verglichen mit 94,4–94,6% in der Ableitungs- und der ursprünglichen Validierungskohorte [1, 2]. Die Diskrimination war also im Real-World-Setting geringer, insbesondere in den Zwischenkategorien. Das punktwertspezifische SCLC-Risiko wich ebenfalls von der Ursprungskohorte ab:

Der offensichtlichste Unterschied betrifft den Punktwert 1, bei dem die prospektive Kohorte ein SCLC-Risiko von 18,8% gegenüber höchstens 2,6% in der Ursprungskohorte zeigte. Die Autoren stellten fest, dass die Kohorte älter war (Median 62 vs. 57 Jahre), mehr weibliche SCLC-Patienten aufwies (64% vs. 33%) und eine geringere Häufigkeit von erektiler Dysfunktion unter den SCLC-LEMS-Patienten hatte (20% vs. 44%) als die Ursprungskohorten [2]. Drei Patienten mit SCLC hatten einen DELTA-P-Punktwert unter 2, wovon einer mit einem Punktwert von 1 25 Monate nach der LEMS-Diagnose mit einem SCLC diagnostiziert wurde [2].

Die erektile Dysfunktion war die einzelne Variable, die als Prädiktor am schlechtesten abschnitt. Wenn sie entfernt und eine 5-Punkte-Skala erstellt wurde, stieg die AUC auf 84,5% (95%-KI 76,4–92,6%), doch der Unterschied war nicht signifikant (P = 0,51) [2]. Die Autoren erklärten die Schwierigkeit mit der zeitlichen Zuordnung des Beginns einer erektilen Dysfunktion, insbesondere bei Männern über 60 Jahren mit Komorbiditäten, die die Sexualfunktion unabhängig vom LEMS beeinträchtigen können.

Einschränkungen

Der DELTA-P gilt ausschließlich für Patienten mit bestätigter LEMS-Diagnose. Er ist kein Instrument, um das LEMS von anderen neuromuskulären Erkrankungen abzugrenzen, und er setzt voraus, dass die Diagnose anhand typischer klinischer Befunde, der Neurophysiologie und/oder von Antikörpern gegen spannungsabhängige Kalziumkanäle vom P/Q-Typ (VGCC) gestellt wurde.

Der Score darf nicht isoliert verwendet werden. In der prospektiven Kohorte hatten drei SCLC-Patienten einen Punktwert unter 2 [2]. Bei einem Patienten mit einem Punktwert von 1 wurde die Tumordiagnose erst nach 25 Monaten gestellt. Die klinische Wachsamkeit für Symptome und Zeichen eines Lungenkarzinoms muss auch nach Abschluss des formalen Screenings aufrechterhalten werden, insbesondere bei Patienten mit einem Punktwert von 1, die früher geraucht haben oder Komorbiditäten aufweisen, die die Beurteilung der erektilen Funktion erschweren können.

Die Variable erektile Dysfunktion kann nur bei Männern beurteilt werden, wodurch sich der Maximalwert des Scores bei Frauen auf 5 reduziert. Dies wird in der Punkteberechnung nicht explizit berücksichtigt, und die klinische Bedeutung eines hohen Werts bei einer Frau (bei der der Maximalwert 5 beträgt) wurde nicht systematisch evaluiert.

Die Ableitungskohorte und die prospektive Validierungskohorte sind beide europäisch (niederländisch und britisch). Es liegt keine Validierung aus anderen Populationen vor, und die Autoren fordern eine Bestätigung durch internationale Gruppen [2].

Die EFNS-Leitlinien von 2011 geben an, dass ein Screening beim LEMS über 2 Jahre ausreichend ist, basierend darauf, dass das SCLC bei über 95% der Patienten innerhalb von 12 Monaten nach der LEMS-Diagnose entdeckt wird [3]. Einzelfälle mit längeren Intervallen wurden jedoch beschrieben, und die Leitlinien beruhen auf Evidenz der Klasse IV mit Ausnahme einer Studie der Stufe III [3].

Quellen

1. Titulaer MJ, Maddison P, Sont JK, m.fl. Clinical Dutch-English Lambert-Eaton Myasthenic syndrome (LEMS) tumor association prediction score accurately predicts small-cell lung cancer in the LEMS. J Clin Oncol. 2011. PMID: 21245427
2. Maddison P, Lipka AF, Gozzard P, m.fl. Lung cancer prediction in Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a prospective cohort. Sci Rep. 2020. PMID: 32601396
3. Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J, m.fl. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2011. PMID: 20880069