Diagnostische Kriterien des multiplen Myeloms

Klinischer Hintergrund

Die Abgrenzung zwischen dem schwelenden Myelom (Smoldering Multiple Myeloma) und dem symptomatischen Multiplen Myelom gehört zu den schwierigsten Entscheidungen in der hämatologischen Praxis. Wird zu zurückhaltend entschieden, riskiert der Patient einen irreversiblen Organschaden; wird zu aggressiv entschieden, wird der Patient ohne gesicherten Nutzen einer toxischen Behandlung ausgesetzt.

Bis 2014 wurde das Multiple Myelom allein durch die CRAB-Kriterien definiert. Patienten mit einem hochprogressiven schwelenden Myelom, das noch keine CRAB-Befunde entwickelt hatte, wurden beobachtet, und bei einigen entwickelten sich ein irreversibler Nierenschaden oder Skelettkomplikationen, bevor die Behandlung eingeleitet wurde. Die IMWG-Kriterien von 2014 ergänzten drei Biomarker unter dem Akronym SLiM, die so gewählt wurden, dass jeder einzelne in mindestens zwei unabhängigen Studien mit einem Progressionsrisiko von etwa 80 % innerhalb von zwei Jahren assoziiert war [1]. Ziel war es, eine Behandlung vor dem Endorganschaden zu ermöglichen, nicht die Diagnosedefinition zu erweitern [2].

Berechnung der diagnostischen Kriterien für das Multiple Myelom

Die Diagnose erfordert gleichzeitig zwei Bedingungen:

$$\text{Diagnose} = \left(\text{BMPC} \geq 10$$

Dabei ist BMPC der Anteil klonaler Plasmazellen im Knochenmark und MDE ein myelomdefinierendes Ereignis. Ein MDE kann ein beliebiger CRAB-Befund oder ein beliebiger SLiM-Biomarker sein. Die CRAB-Befunde müssen durch die Plasmazellerkrankung und nicht durch eine andere Ätiologie verursacht sein. Die SLiM-Biomarker sind ≥60 % klonale Plasmazellen im Knochenmark, ein FLC-Quotient ≥100 bei einer involvierten FLC ≥100 mg/L sowie >1 fokale Läsion ≥5 mm im MRT [1].

Die CRAB-Kriterien nach IMWG 2014 sind im Einzelnen: Hyperkalzämie (Serumcalcium mehr als 0,25 mmol/L über der oberen Normgrenze oder >2,75 mmol/L), Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <40 mL/min oder Serumkreatinin >177 µmol/L), Anämie (Hämoglobin mehr als 2 g/dL unter der unteren Normgrenze oder <10 g/dL) und Knochenläsionen (eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Röntgendiagnostik, CT oder PET-CT). Der FLC-Quotient ist der Quotient aus involvierter und nicht involvierter freier Leichtkette.

Die Herleitung beruht auf dem IMWG-Konsensusprozess 2014, bei dem die Biomarker anhand retrospektiver Kohortenstudien ausgewählt wurden. Für den FLC-Quotienten bestand die Datengrundlage unter anderem aus einer Mayo-Kohorte mit 586 Patienten mit schwelendem Myelom, in der die Subgruppe von 15 % mit einem FLC-Quotienten ≥100 ein 2-Jahres-Progressionsrisiko von 72 % und eine mediane Zeit bis zur Progression von 15 Monaten aufwies [5]. Das Update von 2024 präzisiert, dass ein FLC-Quotient ≥100 zusätzlich ein monoklonales Protein im Urin ≥200 mg/24 Stunden voraussetzt, da Patienten mit niedrigem Urinprotein ein besonders niedriges Progressionsrisiko haben [2].

Interpretation in der Praxis

Sind die Kriterien erfüllt, wird die Diagnose Multiples Myelom gestellt, und die systemische Therapie wird gemäß der geltenden Risikostratifizierung eingeleitet. Sind die Kriterien nicht erfüllt, bleibt es bei der Diagnose schwelendes Myelom oder MGUS, und der Patient wird in regelmäßigen Abständen kontrolliert. Entscheidend ist, dass ≥10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark ohne myelomdefinierendes Ereignis für die Diagnose nicht ausreichen: Der Patient hat dann ein schwelendes Myelom, da die MGUS <10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark voraussetzt [2].

Ein einzelner CRAB-Befund, der sich nicht durch die Plasmazellerkrankung erklären lässt, ist kein myelomdefinierendes Ereignis. Eine Hyperkalzämie kann auf einen primären Hyperparathyreoidismus zurückgehen, eine Niereninsuffizienz auf Hypertonie oder Diabetes, eine Anämie auf Eisenmangel und Skelettläsionen auf eine andere metastasierte Krebserkrankung. Der Kausalzusammenhang muss gesichert sein, bevor das Kriterium gezählt wird [1].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Eine systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse von 2023 (11 Studien, 3.482 Patienten) zeigt, dass das Progressionsrisiko für die SLiM-Biomarker in Studien, die nach 2014 publiziert wurden, deutlich niedriger war als in den Studien, die den Kriterien zugrunde lagen [3]. Bei ≥60 % klonalen Plasmazellen sank das 2-Jahres-Progressionsrisiko von 86 % auf 46 %, und die mediane Zeit bis zur Progression stieg von 9 auf 30 Monate. Bei einem FLC-Quotienten ≥100 sank das 2-Jahres-Risiko von 73 % auf 32 %, und die mediane Zeit bis zur Progression stieg von 15 auf 48 Monate. Für fokale Läsionen im MRT fehlen nach 2014 publizierte Studien, weshalb die ursprüngliche Schätzung unverändert bestehen bleibt [3].

In einer Mayo-Kohorte mit 421 Patienten, die nach Anwendung der revidierten Kriterien weiterhin als schwelendes Myelom klassifiziert blieben, ließ sich das verbleibende Risiko anhand von BMPC >20 %, M-Protein >2 g/dL und FLC-Quotient >20 stratifizieren. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 110 Monate in der Niedrigrisikogruppe (keiner der drei Risikofaktoren), 68 Monate in der mittleren Gruppe (ein Risikofaktor) und 29 Monate in der Hochrisikogruppe (≥2 Risikofaktoren) [4].

Ein Debattenbeitrag von 2026 schlägt vor, den FLC-Quotienten ≥100 als eigenständiges myelomdefinierendes Ereignis zu streichen, unter Verweis auf bevölkerungsbasierte Daten mit einem 2-Jahres-Progressionsrisiko von nur 30 % und darauf, dass >70 % der Patienten mit einem FLC-Quotienten ≥100 ein monoklonales Urinprotein <200 mg haben, eine Subgruppe mit einem 2-Jahres-Risiko von 14 % [6]. Die IMWG hat die Kriterien bisher nicht revidiert [2].

Einschränkungen

Die Kriterien gelten bei der Erstpräsentation und sind nicht für das Restaging bei einem Rezidiv konzipiert. Sie berücksichtigen das zytogenetische Risiko nicht; Patienten mit t(4;14), del(17p) oder gain(1q) können auch ohne offensichtliche CRAB-Befunde oder SLiM-Biomarker eine aggressive Erkrankung haben [2].

Das Progressionsrisiko für die SLiM-Biomarker ist in neueren Studien gesunken, wahrscheinlich infolge einer verbesserten Bildgebung mit sensitiveren MRT-Protokollen und eines breiteren Screenings asymptomatischer Patienten. Ein Patient, der das SLiM-Kriterium ≥60 % klonale Plasmazellen erfüllt, hat nach neueren Daten ein 2-Jahres-Risiko von unter 50 %, deutlich weniger als die Schwelle von 80 %, die die Einführung des Kriteriums begründet hat [3].

Häufige Fehler bei der Anwendung sind, CRAB-Befunde zu zählen, ohne den Kausalzusammenhang mit der Plasmazellerkrankung zu sichern, sich auf den FLC-Quotienten zu verlassen, ohne zu prüfen, dass die involvierte FLC ≥100 mg/L beträgt, die Quantifizierung des Urinproteins auszulassen und eine einzelne fokale MRT-Läsion als Erfüllung des Kriteriums zu werten, obwohl >1 Läsion erforderlich ist [1, 2].

Quellen

1. Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014. PMID: 25439696
2. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2024. PMID: 38943315
3. Ludwig H, et al. SLiM CRAB criteria revisited: temporal trends in prognosis of patients with smoldering multiple myeloma who meet the definition of 'biomarker-defined early multiple myelom'. EClinicalMedicine 2023. PMID: 36969337
4. Lakshman A, et al. Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria. Blood Cancer J 2018. PMID: 29895887
5. Larsen JT, et al. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia 2013. PMID: 23183428
6. Chakraborty R, Mohyuddin GR. Time to revise myeloma diagnostic criteria? A decade of accumulated evidence on a serum free light chain ratio of ≥100. Blood 2026. PMID: 41557896