DIPSS / DIPSS-Plus bei Myelofibrose

Klinischer Hintergrund

Die Myelofibrose weist eine der variabelsten Überlebensprognosen innerhalb der hämatologischen Onkologie auf, von wenigen Monaten bis über zwei Jahrzehnte. Die zentrale Entscheidung, der die Prognostizierung dient, ist der Zeitpunkt der allogenen Stammzelltransplantation, der einzigen potenziell kurativen Behandlung, die gegen eine erhebliche transplantationsbedingte Morbidität und Mortalität abgewogen werden muss. Bei Patienten mit niedrigem Risiko stehen Beobachtung oder palliative JAK-Inhibitor-Therapie im Vordergrund, während ein hohes Risiko eine frühzeitige Transplantationsabklärung rechtfertigt.

Der DIPSS wurde entwickelt, um eine prognostische Beurteilung zu jedem beliebigen Zeitpunkt im Krankheitsverlauf zu ermöglichen, im Gegensatz zum Vorgänger IPSS, der nur bei Diagnosestellung gilt. Der DIPSS-Plus baut auf dem DIPSS auf, indem er Zytogenetik, Thrombozytenstatus und Transfusionsabhängigkeit integriert, drei Variablen, die jeweils das Überleben unabhängig vom DIPSS-Score vorhersagen.

Berechnung des DIPSS / DIPSS-Plus

Der DIPSS beruht auf fünf klinischen Variablen, wobei die Anämie doppelt gewichtet wird:

$$\text{DIPSS}$${\text{Rohpunktzahl}} = \mathbb{1}{\text{Alter}>65} + 2 \times \mathbb{1}{\text{Hb}<10,\text{g/dL}} + \mathbb{1}{\text{Leukozyten}>25\times10^9/\text{L}} + \mathbb{1}{\text{Blasten}\geq1%} + \mathbb{1}{\text{konstitutionelle Symptome}}

Die Rohpunktzahl (0 bis 6) wird in vier Risikokategorien übersetzt:

Der DIPSS-Plus geht von der Punktzahl der DIPSS-Kategorie (0 bis 3) aus und fügt drei weitere Risikofaktoren hinzu:

$$\text{DIPSS-Plus} = \text{DIPSS-Kategoriepunktzahl} + \mathbb{1}$${\text{ungünstiger Karyotyp}} + \mathbb{1}{\text{Thrombozyten}<100\times10^9/\text{L}} + \mathbb{1}_{\text{Transfusionsabhängigkeit}}

Ein ungünstiger Karyotyp ist definiert als komplexer Karyotyp oder singuläre/doppelte Aberration mit +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 12p- oder 11q23-Rearrangement. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 6 und wird in dieselben vier Bänder wie der DIPSS unterteilt: niedrig (0), intermediär-1 (1), intermediär-2 (2–3), hoch (≥4).

Ableitungskohorten. Der DIPSS wurde von Passamonti et al. innerhalb der International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) an 525 Patienten mit primärer Myelofibrose, die longitudinal nachverfolgt wurden, abgeleitet [1]. Die fünf Variablen wurden als zeitabhängige Kovariaten in einem Cox-Modell analysiert, was es ermöglicht, die Punktzahl zu jedem Zeitpunkt im Verlauf und nicht nur bei Diagnosestellung zu berechnen. Der DIPSS sagt auch die Progression zur akuten myeloischen Leukämie voraus [2].

Der DIPSS-Plus wurde von Gangat et al. an der Mayo Clinic an 793 konsekutiven Patienten mit PMF und verfügbarer Zytogenetik entwickelt, aufgeteilt in eine Trainingskohorte (428 innerhalb von 1 Jahr nach Diagnose zugewiesene Patienten) und eine Validierungskohorte (365 Patienten) [3]. Die multivariable Analyse identifizierte den DIPSS, den ungünstigen Karyotyp, Thrombozyten unter 100 × 10⁹/L und den Transfusionsbedarf als unabhängige Prädiktoren für ein schlechteres Überleben.

Interpretation in der Praxis

Die DIPSS-Plus-Kategorie steuert in erster Linie die Intensität der Behandlungsstrategie und die Transplantationserwägung. Das mediane Überleben in der Ableitungskohorte gemäß dem zusammenfassenden Review-Artikel [4]:

Bei Patienten mit intermediär-2- und hohem Risiko sollte die Transplantationsabklärung umgehend eingeleitet werden, einschließlich HLA-Typisierung der Geschwister und Suche nach einem nicht verwandten Spender. Alter und Komorbidität werden separat berücksichtigt, oft mithilfe eines Komorbiditätsindex, da der DIPSS-Plus für sich genommen den Beitrag der Begleiterkrankungen nicht erfasst.

Ungünstiger Karyotyp und Thrombozytopenie sagen zudem das leukämiefreie Überleben voraus: Das 10-Jahres-Risiko einer leukämischen Transformation betrug 31 Prozent bei Patienten mit einem dieser Faktoren gegenüber 12 Prozent ohne diese Faktoren, in der Ableitungskohorte [3].

Validierung und Leistung

In einer Multicenterstudie aus sieben hämatologischen Zentren in Kroatien und Serbien (285 Patienten, davon 270 mit berechenbarem DIPSS) wurde die Diskrimination des DIPSS mit einem C-Index von 0,697 (95 Prozent KI 0,655 bis 0,737) gemessen [5]. Dies ist eine externe Validierung in einer Real-World-Population mit gemischter primärer und sekundärer Myelofibrose. Die Kalibrierung zeigte, dass der DIPSS kleine, aber prognostisch extreme Niedrig- und Hochgruppen definierte, mit einem beobachteten 5-Jahres-Überleben von 100 beziehungsweise 19 Prozent. Der DIPSS schnitt bei der präfibrotischen PMF am besten ab (C-Index 0,77 bis 0,79) und bei der manifesten PMF sowie der Post-ET-Myelofibrose am schlechtesten.

In einer großen Mayo-Careggi-Kohorte mit 1.095 Patienten mit PMF wurde der DIPSS-Plus als unabhängiger Prädiktor für das Überleben in der multivariablen Analyse bestätigt, auch nach Adjustierung für Treibermutationen (JAK2, CALR, MPL) und Hochrisikomutationen (ASXL1, SRSF2) [6]. Der DIPSS-Plus behielt somit seinen prognostischen Wert in der molekularen Ära, aber die molekular verstärkten Modelle MIPSS70 und MIPSS70+ Version 2.0, die Mutationen und Karyotyp integrieren, erwiesen sich als eine feinere Risikostratifizierung [4].

Eine kürzlich vorgeschlagene revidierte Version, DIPSS-R, die Alter und konstitutionelle Symptome zugunsten krankheitsspezifischer Variablen ausschließt, zeigte eine ähnliche Diskrimination wie der DIPSS (C-Index 0,691 vs. 0,697), klassifizierte jedoch einen deutlich größeren Anteil der Patienten in höhere Risikokategorien um, insbesondere unter transplantationsfähigen jüngeren Patienten [5].

Einschränkungen

Dem DIPSS-Plus fehlt jegliche molekulare Information. Hochrisikomutationen in ASXL1, SRSF2, U2AF1-Q157, EZH2 und IDH1/2 sagen ein schlechteres Überleben unabhängig vom DIPSS-Plus voraus, und das Fehlen einer CALR-Typ-1/like-Mutation trägt ein eigenes prognostisches Gewicht [4, 6]. Für Patienten, bei denen molekulare Daten verfügbar sind, empfehlen die aktuellen Leitlinien MIPSS70+ Version 2.0 oder GIPSS als primäres prognostisches Instrument, mit dem DIPSS-Plus als Ergänzung, wenn eine molekulare Analyse fehlt oder verzögert ist [7].

Das Modell ist für die primäre Myelofibrose abgeleitet. Die Anwendbarkeit auf die sekundäre Myelofibrose (Post-PV und Post-ET) wurde in einigen Studien gezeigt, in anderen jedoch nicht konsistent bestätigt [4]. Für die sekundäre Myelofibrose steht das krankheitsspezifische Modell MYSEC-PM als Alternative zur Verfügung.

Die Altersvariable kann die Punktzahl bei älteren Patienten dominieren und gleichzeitig das krankheitsbedingte Risiko bei jüngeren unterschätzen, was insbesondere bei Transplantationsentscheidungen für Patienten unter 65 Jahren problematisch ist [5]. Konstitutionelle Symptome sind subjektiv und können in der Beurteilung zwischen den Beobachtern variieren.

Der DIPSS-Plus ist dynamischer Natur: Ein Patient, der heute in der Niedrigrisikogruppe liegt, kann allein durch die Entwicklung einer Anämie oder das Auftreten von Blasten im Verlauf hochgestuft werden. Die Punktzahl sollte daher bei klinischen Veränderungen und bei regelmäßigen Nachsorgeuntersuchungen neu berechnet werden, nicht nur bei Diagnosestellung.

Quellen

1. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT. Blood 2010. PMID: 20008785
2. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM et al. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood 2010. PMID: 20947690
3. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011. PMID: 21149668
4. Tefferi A, Guglielmelli P, Pardanani A et al. Myelofibrosis treatment algorithm 2018. Blood Cancer J 2018. PMID: 30065290
5. Lucijanić M, Galušić D, Periša V et al. Comparative value of the novel age-agnostic DIPSS-R versus the DIPSS for prognostication in myelofibrosis: a multicenter evaluation and reclassification study. Cancers 2026. PMID: 42449701
6. Tefferi A, Nicolosi M, Mudireddy M et al. Driver mutations and prognosis in primary myelofibrosis: Mayo-Careggi MPN alliance study of 1,095 patients. Am J Hematol 2018. PMID: 29164670
7. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2023. PMID: 36680511