Duval/CIBMTR-Score für das Überleben bei AML

Klinischer Hintergrund

Die Entscheidung zur Durchführung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) bei akuter myeloischer Leukämie (AML) im Rezidiv oder bei primärem Induktionsversagen gehört zu den schwierigsten in der Hämatologie. Die Patienten weisen zum Zeitpunkt der Transplantation eine aktive Erkrankung auf, und das Ergebnis variiert erheblich. Zugleich ist die Alternative, eine weitere Salvage-Chemotherapie mit dem Ziel, vor der Transplantation eine zweite komplette Remission (CR2) zu erreichen, mit erheblicher Morbidität und dem Risiko einer Progression während der Zeit bis zum Erreichen der Remission verbunden. Das Instrument wird benötigt, um Patienten mit einer realistischen Chance auf Langzeitüberleben von jenen zu unterscheiden, bei denen eine Transplantation voraussichtlich vergeblich ist und bei denen ein palliativer Ansatz oder eine experimentelle Behandlung zweckmäßiger sein kann.

Der Duval/CIBMTR-Score wurde speziell entwickelt, um unter den Patienten, die mit aktiver Leukämie transplantiert werden, Untergruppen mit unterschiedlicher Prognose zu identifizieren. Der Score ist kein Instrument, um zu entscheiden, ob eine Transplantation überhaupt durchgeführt werden soll, sondern dient dazu, in der Situation, in der die Wahl zwischen einer Transplantation bei aktiver Erkrankung und weiteren Induktionsversuchen steht, die Wahrscheinlichkeit eines Langzeitüberlebens zu quantifizieren.

Berechnung des Duval/CIBMTR

Der Score ist ein einfaches additives Modell mit fünf binären Variablen, die jeweils 0 oder 1 Punkt wert sind:

$$\text{Punkte} = \text{CR1}$${<6\text{m}} + \text{Blasten}{\text{zirk}} + \text{Spender}{\text{anderer}} + \text{KPS}{<90} + \text{Zyto}_{\text{hoch}}

wobei:

• $\text{CR1}_{<6\text{m}}$: Die erste komplette Remission dauerte kürzer als 6 Monate, oder primäres Induktionsversagen (der Patient erreichte nie eine CR1)
• $\text{Blasten}_{\text{zirk}}$: Zirkulierende Blasten im peripheren Blut zum Zeitpunkt der Transplantation
• $\text{Spender}_{\text{anderer}}$: Spender außer HLA-identischem Geschwister, das heißt nicht verwandter Spender oder haploidenter Spender
• $\text{KPS}_{<90}$: Karnofsky- oder Lansky-Funktionsstatus unter 90
• $\text{Zyto}_{\text{hoch}}$: Zytogenetik mit hohem Risiko gemäß der jeweils geltenden Klassifikation

Der Punktebereich reicht von 0 bis 5. Die Ableitungskohorte umfasste 2 255 Patienten, die zwischen 1995 und 2004 eine allogene HSZT wegen akuter Leukämie im Rezidiv oder bei primärem Induktionsversagen erhielten und an das CIBMTR-Register gemeldet wurden. Alle wurden mit myeloablativer Konditionierung transplantiert. Von diesen hatten 1 837 eine AML und 418 eine akute lymphatische Leukämie (ALL). Der Score wurde für AML und ALL getrennt abgeleitet, mit fünf beziehungsweise vier Variablen; der Rechner bezieht sich auf das AML-Modell. Die mediane Nachbeobachtung der Überlebenden betrug 61 Monate [1].

Für die AML betrug das 3-Jahres-Gesamtüberleben 42 % bei 0 Punkten, 28 % bei 1 Punkt, 15 % bei 2 Punkten und 6 % bei 3 Punkten oder mehr [1].

Interpretation in der Praxis

Der Score ist als Wahrscheinlichkeitsschätzung für das 3-Jahres-Überleben zu interpretieren, nicht als binäre Entscheidungshilfe. Folgende Kategorien können die klinische Handhabung leiten:

Eine wichtige Ergänzung: Der Score darf nicht isoliert verwendet werden. Er sollte mit einer Beurteilung kombiniert werden, ob der Patient Zugang zu einem HLA-identischen Geschwisterspender hat (was die Prognose für sich genommen verbessert), ob eine weitere Salvage-Chemotherapie realistisch ist und ob der Komorbiditätsindex des Patienten eine myeloablative Konditionierung zulässt.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die direkteste externe Anwendung des Duval/CIBMTR-Scores findet sich in einer späteren CIBMTR-Analyse von Weisdorf et al., die 4 682 Patienten untersuchte, die zwischen 2000 und 2013 eine allogene HSZT wegen AML in CR2, erstem Rezidiv oder primärem Induktionsversagen erhielten [2]. Die Autoren wandten das Scoring-System von Duval auf ihre Kohorte an und fanden, dass höhere Punktzahlen mit schlechterem Überleben assoziiert waren, was die Diskriminierungsfähigkeit des Scoring-Systems in einer teilweise überlappenden, aber zeitlich späteren Population bestätigte. Die Einschränkung bestand darin, dass die Daten zu zirkulierenden und Mark-Blasten nicht für alle Patienten vollständig berichtet waren, weshalb der Score mit den verfügbaren Informationen berechnet wurde [2].

In derselben Studie betrug das adjustierte 5-Jahres-Überleben 39 % für die Transplantation in CR2, 18 % für die Transplantation im ersten Rezidiv und 21 % bei primärem Induktionsversagen, was die 3-Jahres-Werte des Duval-Scores in einen zeitlichen und methodischen Zusammenhang setzt: Patienten, die bei aktiver Erkrankung transplantiert werden, haben generell schlechtere Ergebnisse als jene, die in Remission transplantiert werden, doch der Score hilft dabei, diejenigen zu identifizieren, die trotz aktiver Erkrankung eine akzeptable Prognose haben [2].

Eine japanische Multicenter-Studie von Tachibana et al. entwickelte einen separaten prognostischen Index für 519 Patienten mit Rezidiv oder primärem Induktionsversagen bei AML, die zwischen 2005 und 2015 eine HSZT erhielten [3]. Ihr Modell identifizierte ähnliche Risikofaktoren: zirkulierende Blasten, Hochrisiko-Zytogenetik, eingeschränkten Funktionsstatus und nicht verwandten Spender, schloss jedoch auch das C-reaktive Protein ein und verwendete andere Schwellenwerte. Die Tatsache, dass unabhängige Kohorten weitgehend dieselben prognostischen Variablen identifizieren, spricht dafür, dass der Duval/CIBMTR-Score reale biologische und klinische Determinanten erfasst, auch wenn die genaue Punktevergabe und die Grenzwerte zwischen den Studien variieren.

Eine neuere japanische Registerstudie von Konuma et al. analysierte 2 600 Patienten mit primär refraktärer AML, die zwischen 2013 und 2022 transplantiert wurden, und identifizierte ein Alter von 50 Jahren oder älter, eingeschränkten Funktionsstatus, ungünstige Zytogenetik, extramedulläre Erkrankung und periphere Blasten als Risikofaktoren [4]. Das Dreijahresüberleben in der Gesamtkohorte betrug 28,5 %, was etwas höher ist als in der Ursprungskohorte von Duval, was wahrscheinlich die verbesserte Transplantationsmedizin der letzten Jahre widerspiegelt. Die Studie entwickelte ein eigenes Scoring-System und validierte es intern, wandte den Duval-Score jedoch nicht direkt an.

Zusammenfassend: Der Duval/CIBMTR-Score wurde in einer größeren CIBMTR-Kohorte hinsichtlich Richtung und Größenordnung bestätigt, doch keine unabhängige Studie hat eine formale externe Validierung mit Berichterstattung über die c-Statistik oder die Kalibrierung durchgeführt. Die Stärke des Scoring-Systems liegt in seiner Einfachheit und darin, dass seine Variablen in unabhängigen Kohorten konsequent als prognostisch wiederkehren.

Einschränkungen

Myeloablative Konditionierung erforderlich. Die Ableitungskohorte umfasste ausschließlich Patienten, die zwischen 1995 und 2004 eine myeloablative Konditionierung erhielten. Die Gültigkeit des Scores für Patienten mit reduzierter Intensität ist nicht etabliert. Dies ist eine erhebliche Einschränkung, da die reduzierte Intensität heute in großem Umfang angewendet wird, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit Komorbidität.

Ära und Behandlungslandschaft. Die Kohorte wurde in einer Zeit transplantiert, in der FLT3-Inhibitoren, Venetoclax und hypomethylierende Substanzen nicht etabliert waren. Molekulare Risikomarker wie FLT3-ITD, NPM1 und TP53 gehen nicht in den Score ein. Ein Patient mit FLT3-ITD-mutierter AML und hohem Duval-Score kann eine andere Prognose haben als der Score angibt, wenn moderne zielgerichtete Therapien als Brücke zur Transplantation eingesetzt werden.

Zytogenetische Klassifikation. Der Score verwendet „Zytogenetik mit hohem Risiko“, ohne zu spezifizieren, welche Klassifikation anzuwenden ist. Die Ableitungsstudie verwendete die SWOG-Klassifikation. Mit der ELN-2022-Klassifikation kann sich die Einteilung der Risikogruppen verschoben haben, insbesondere durch die Einbeziehung molekularer Marker. Der Rechner verwendet die zytogenetische Risikogruppe, die zum Zeitpunkt der Beurteilung gilt, doch der Anwender sollte sich bewusst sein, dass sich die Risikogruppen der Ableitung von den heutigen unterscheiden können.

Keine MRD-Integration. Der Score berücksichtigt nicht die messbare Resterkrankung (MRD), die einer der stärksten prognostischen Marker in der modernen AML-Behandlung ist. Ein Patient mit MRD-negativem Status zum Zeitpunkt der Transplantation kann eine bessere Prognose haben als der Score angibt, und umgekehrt.

Kinder und Erwachsene gemischt. Die Ableitungskohorte umfasste sowohl pädiatrische als auch erwachsene Patienten. Die Lansky-Skala wird für Kinder und die Karnofsky-Skala für Erwachsene verwendet, doch der Score wurde nicht getrennt für die Altersgruppen validiert.

Selektionsbias. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, die als ausreichend gesund für eine Transplantation beurteilt wurden. Der Score sagt nichts über Patienten aus, die nicht zur Transplantation überwiesen werden, und er kann nicht verwendet werden, um zu entscheiden, ob ein Patient überhaupt ein Transplantationskandidat ist.

Quellen

1. Duval M, Klein JP, He W, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for acute leukemia in relapse or primary induction failure. J Clin Oncol. 2010;28(23):3730-8. PMID: 20625136
2. Weisdorf DJ, Millard HR, Horowitz MM, et al. Allogeneic transplantation for advanced acute myeloid leukemia: The value of complete remission. Cancer. 2017;123(11):2025-2034. PMID: 28117884
3. Tachibana T, Kanda J, Ishizaki T, et al. Prognostic index for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia who underwent hematopoietic cell transplantation: a KSGCT multicenter analysis. Leukemia. 2019;33(11):2610-2618. PMID: 31147621
4. Konuma T, Shimomura Y, Mizuno S, et al. Prognostic factors for allogeneic haematopoietic cell transplantation outcomes in primary refractory acute myeloid leukaemia (2013-2022): A retrospective study by the adult acute myeloid leukaemia working group of the Japanese Society for Transplantation and Cellular Therapy. Br J Haematol. 2025;207(2):484-497. PMID: 40518826